两性霉素B临床药理研究概述

2021-06-29黄志伟张菁

中国真菌学杂志 2021年3期

黄志伟张菁

(复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海 200040)

近年来，随着免疫缺陷人群的增加、免疫抑制剂和抗肿瘤药物使用的增多，侵袭性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)发病率呈上升趋势[1-2]，其诊断困难，花费巨大，已经成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。尽管棘白菌素类和吡咯类抗真菌药物为IFI提供了其他选择，但使用了半个多世纪的两性霉素B (amphotericin B, AmB)，其耐药菌株仍很少见，目前仍是治疗IFI最基本和有效的抗真菌药物。AmB的作用机制一般认为是通过AmB与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，形成贯通细胞膜的管状离子通道，使得胞内钾离子等外流而引起真菌死亡[3-4]。近年来，也有学者提出其更重要的作用机理是AmB与麦角固醇简单结合从而杀灭真菌[5]，并提出“固醇海绵”模型，通过固态核磁共振(solid-state NMR，SSNMR)技术支持“固醇海绵”模型结构推断，并通过透射电子显微镜直接观察到AmB膜外大型聚集体。并且改进SSNMR技术发现膜外AmB聚合物从磷脂双层中摄取麦角甾醇，杀死真菌细胞[6]。现对AmB药动学特征、不良反应和用法用量进行临床药理学相关内容综述，为AmB特殊人群的治疗及不良反应的预防提供参考。

1 药动学

1.1 暴露量

AmB胃肠道吸收<5%。13例患者连续2 d口服1.6～5 g AmB，血浆AmB浓度仅为0.04～0.5 mg/L[7]。肌肉注射吸收也很差，且具有极强的刺激性，不适用于人体。在0.6 mg·kg-1·d-1的剂量下静脉滴注2 h，血浆总量AmB峰浓度为1.43 mg/L，谷浓度为0.25 mg/L，药时曲线下面积(area under the concentration-time curve, AUC)为46.6 mg·h/L(见表1)[8]，游离AmB峰浓度为0.06 mg/L，游离AmB的AUC为1.22 mg·h/L[9]。

表1 部分人群两性霉素B药动学参数

1.2 分布

AmB血浆蛋白结合率>95%，主要是低密度脂蛋白、白蛋白和α1-酸性糖蛋白，表现为浓度依赖性，蛋白结合率随着AmB浓度的增加而增加[9-10]。表观分布容积可达0.5～2.0 L/kg[11]。各组织AmB浓度如表2所示，肝脏回收率最高，达27.5%，脾脏、肺、肾脏、心脏、脑和胰腺分别为5.2%、3.2%、1.5%、0.4%、0.3%和0.2%[12]。鞘内注射可提高脑脊液局部浓度，但多次给药后AmB的脑脊液半衰期增加[13]。

1.3 代谢

目前为止尚未检测到AmB的代谢产物。

1.4 消除

AmB的总清除率为10～30 mL·h-1·kg-1 [14]，肾清除率约占1/3[8]。其药动学特征符合三房室模型，β相半衰期为24～48 h，γ相半衰期长达15 d[15-16]，可能是因为AmB储存于外周组织而后极缓慢释放。健康受试者7 d尿液回收率有20.6%，粪便回收率达42.5%[8]。部分AmB从胆汁排泄(见表2)。

2 特殊人群

2.1 孕妇及哺乳期妇女

AmB可穿过胎盘，子宫组织、脐带血和羊水中均有一定浓度(见表2)[17]。美国食品和药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)将其划分为B类，在动物的生殖研究中没有发现AmB对胎儿造成伤害的证据，少量病例报道孕妇使用AmB成功治疗全身性真菌感染，对胎儿无明显影响。但动物研究并不总是能够预测人类的情况，并且尚未在孕妇中进行充分的对照研究。因此，只有在明确指征的情况下，才考虑在怀孕期间使用AmB。

尽管尚不清楚AmB是否会通过乳汁分泌，但其蛋白结合率高、分子量大、口服几乎不吸收，并且已直接在婴儿的口腔中使用[18]，因此部分学者认为AmB可用于哺乳期妇女[19-20]。但许多药物可从人乳中分泌，并且考虑到AmB的潜在毒性，部分学者建议哺乳期妇女停止哺乳。

2.2 儿童

AmB在儿童中的药动学变异很大(见表1)，清除率与年龄呈负相关，8个月至9岁儿童的总清除率为34 mL·h-1·kg-1，9～14岁儿童的总清除率为14 mL·h-1·kg-1 [21]。在使用1 mg/kg的剂量后，峰浓度往往在1.5～3.0 mg/L[22]。β相半衰期为9～26 h，γ相半衰期长达15 d[23]。据报道，AmB半衰期在治疗过程中会增加，尤其是在早产儿中，随着治疗时间的延长可能发生组织积累[24]。新生儿的脑脊液渗透性显著提高，脑脊液浓度达到血浆浓度的40%～90%[25]。儿童中没有不同于成人的不良反应报道。儿童患者用药时，剂量应限制在有效治疗方案下的最小剂量。

2.3 肾功能损伤患者

在同等剂量下，两例重度肾功能损伤患者AmB的血浆浓度与肾功能正常患者相似，1例偏高[26]。肾功能损伤患者不需要调整剂量，但应以较小的日剂量(即5～10 mg)开始治疗。肾功能损伤的患者，快速输注(40～50 min)可能导致严重的高钾血症和潜在的致命性心律失常[27]，必须以低速率输注AmB(4～6 h)。

2.4 肾脏替代治疗患者

血液透析患者应用AmB透析清除率为3.4～10 mL·h-1·kg-1 [28]，高通量血液透析患者AmB透析清除率为12～17 mL·h-1·kg-1 [29]，透析前后血浆药物浓度未改变。重症连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous haemofiltration，CVVH)患者AmB的峰浓度和AUC为CVVH前的1/2，清除率达349 mL·h-1·kg-1，消除半衰期为9.35 h(见表1)[30]。

2.5 肝功能损伤患者

尚无肝功能损伤患者AmB药动学报道。犬类模型显示胆道阻塞使AmB血浆浓度升高19%[31]。

2.6 体外膜肺氧合患者

病例报道显示1例接受1 mg·kg-1·d-1AmB治疗的体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)患者，药物浓度维持在治疗范围内[32]。

3 不良反应

3.1 肾毒性

肾毒性是AmB在临床上最重要的不良反应，两项Meta分析显示发生率分别为26%和34%[33-34]，主要表现为血尿素氮和血肌酐明显升高。AmB导致肾毒性是通过诱导肾血管收缩和与上皮细胞膜的直接作用，从而引起肾小球滤过率下降和肾小管功能障碍[35]。肾毒性的潜在危险因素包括：每日剂量、累积剂量、脱水状态、基线肾功能、合并使用肾毒性药物(如环孢素)等。常常停药后可逆，但累积剂量超过4 g或合并使用其他肾毒性药物可造成永久性损伤。

肾毒性可以早期发现，肾功能异常之前常会出现低钾血症、低镁血症、肾小管酸中毒和多尿等。在使用AmB之前补钠，可以降低发生肾毒性的风险。补充碱性药物可以减少肾小管酸中毒。但加用甘露醇或者降低输注速率并不能改变AmB的肾毒性[36-37]。

3.2 低钾血症

低钾血症发生率为17%～43%[38-40]，呈剂量依赖性，可能是由于AmB与肾小管集合管细胞的结合导致滤过裂孔增大。常通过预防性补钾来预防低钾血症，首选口服补钾，并定期监测血钾。

3.3 肝毒性

一项多中心随机双盲比较临床试验中使用AmB患者碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素升高分别达19.2%、14.0%、12.8%和19.2%[41]，可能AmB与细胞膜亲和力高、肝组织中浓度高有关。但肝功能的异常和实验室指标升高很少导致AmB停药[42]。

3.4 静脉炎

静脉炎表现为输注部位疼痛、发红、肿胀，发生率为18%[43]。预防AmB给药发生静脉炎的措施包括：降低输注速率，隔日给药，避免外周静脉给药，采用外周静脉穿刺中心静脉置管(peripherally inserted central catheter，PICC)或锁骨下静脉置管。

3.5 输液反应

AmB输液反应表现为发热和寒战，发生率为25%～53%[33-34]，首次治疗最为明显。可在给药前给予解热镇痛药(如对乙酰氨基酚)和抗组胺药予以预防。但合用非甾体类抗炎药是发生肾毒性的危险因素之一，在滴注前或期间静脉内给予小剂量肾上腺皮质激素(如地塞米松)可有助于减少输液反应。但给予的剂量和持续的时间应保持最小，因为AmB与皮质激素类药物合用可能会导致肌肉疼痛或抽筋、食欲不振、无力、头晕或神志不清等。

4 用法用量

4.1 剂量

通常以0.25 mg·kg-1·d-1的剂量开始治疗。严重且快速进行性真菌感染的患者，可以用0.3 mg·kg-1·d-1的剂量开始治疗。对于肾功能受损或对试验剂量有严重反应的患者，应以较小的日剂量(即5～10 mg)开始治疗。患者的耐受力差异很大，必须根据患者的临床状况(例如感染的部位和严重程度、病因、心肾功能等)对AmB的剂量进行个体化调整，剂量逐渐增加，每天增加5～10 mg，最终达0.5～0.7 mg·kg-1·d-1。根据病情最高可达1.0 mg·kg-1·d-1，或者2日1次1.5 mg/kg。球孢子菌病治疗周期达9个月，总剂量最大为2.5 g。曲霉病治疗周期长达11个月，总剂量最大为3.6 g。在任何情况下，不得超过1.5 m·kg-1·d-1，AmB过量可导致潜在的危及生命的心脏或心肺骤停。

4.2 用法

注射用两性霉素B应用5%葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液，可能产生沉淀)，稀释用葡萄糖注射液的pH值应在4.2以上。滴注液的药物浓度不超过0.1 mg/mL，避光缓慢静滴。静脉滴注时间应在2～6 h内(取决于剂量)。滴注中应监测患者的体温、脉搏、呼吸和血压。使用过滤器时，孔径不应小于1.0 μm。AmB浓缩液(5 mg/mL)在避光下，室温可保存24 h或在冰箱中保存1周。配制好的静脉滴注溶液应立即使用，并且需要避光。

5 特殊给药方式

5.1 雾化吸入

吸入雾状气溶药物溶液到达肺部局部，可提高肺部药物浓度。美国传染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)发布的《2016曲霉病诊治指南》中推荐雾化吸入AmB作为肺移植受者术后和粒细胞缺乏患者的预防以及难治性/顽固性肺部真菌感染[44]。

患者雾化吸入AmB后，肺泡灌洗液、支气管分泌物和血浆中AmB浓度如表3所示。两项研究[45-46]肺泡灌洗液中AmB浓度明显不同，可能是由于雾化器的类型、样品采集方法(生理盐水用量)和计算方法不同。由于生理盐水的稀释，上皮细胞衬液中的药物浓度应高于肺泡灌洗液，表明雾化吸入AmB可提供肺内抗真菌治疗(或预防)的有效浓度。而雾化吸入AmB后，血浆AmB峰浓度低，表明发生全身不良反应的风险很小[47]。雾化吸入AmB常用剂量为5 mg，每日2次。常见不良反应包括发热、咳嗽、咳痰、喘息、过敏或变态反应等，一般对症、支持处理，必要时吸入支气管扩张剂。

表3雾化吸入两性霉素B后患者肺泡灌洗液、支气管分泌物和血浆药物浓度

Tab.3Bronchoalveolar lavage, bronchial aspirated secretions and plasma drug concentrations of patients after nebulized inhalation of amphotericin B

注：单位mg/L；a 仅1例患者浓度。

5.2 经气管镜给药

经呼吸内镜喷雾与雾化气溶吸入类似，都是雾化药物使其到达肺部病灶的局部应用。给药剂量为5 mg，每日2次，不良反应也与雾化吸入AmB相似，多为发热、咳嗽、咳痰、喘息等。经气管镜给药优点在于可使雾化AmB更易到达局部通气较差部位靶病灶。

5.3 鞘内注射

AmB不易透过血脑屏障，鞘内注射通过提高脑脊液内的药物浓度从而提高疗效，但仍建议同时配合全身治疗，也不是常规的选择。鞘内给药首次为0.05～0.1 mg，逐渐增至每次0.5 mg，1次/d或每周2～3次，总量不超过15 mg。鞘内注射AmB治疗隐球菌脑病时，不良反应为头痛、恶心、呕吐和发热等[48]。