基于现代数据挖掘技术分析中医外治法治疗膝骨关节炎的用药规律*

邓凯烽，宁 恒，陆惠玲，黄远西，李 雪，尤晓华，朱 英，廖子龙，汪国翔，陈日兰△

(1.广西中医药大学， 南宁 530001； 2.广西中医药大学附属瑞康医院， 南宁 530011)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是一种慢性进行性疼痛性疾病，关节软骨受损、骨质硬化、骨质增生是KOA的主要病理特征，可导致受累关节出现一系列炎性反应，主要临床表现为进行性膝关节疼痛、肿胀、僵硬、功能障碍，严重时还会出现关节畸形，随着病情进展可致残疾[1-3]。流行病学调查结果显示，当前男性和女性的患病率分别为42.8%、21.5%[4]。迄今为止，尚未有研究阐明KOA的发病机制，KOA的致病因素较多，多数学者认为与性别、年龄、职业、体质、遗传以及过度运动等因素密切相关[5]。目前，尚未有对KOA的根治性手段。对于KOA早中期的治疗主要目标为缓解KOA症状，标准药物多以口服或局部使用非甾体类抗炎药、透明质酸注射液或关节内皮质类固醇，但这类药物对肝肾胃肠道有一定毒性[6-7]。晚期主要以手术为治疗手段，尽管通过置换关节能明显改善临床症状，但有研究也指出术后部分患者存在合并感染、假体松动等不良反应[8]。

现阶段，中医对于KOA的治疗方法丰富多样，其中中医外治法以起效快、无痛无创、安全性高、适应人群广等优势在临床中被广泛应用[9-10]。中医外治法是根据皮肤渗透原理，将药物直接作用于病变部位并通过持续刺激，充分发挥药物疗效，达到改善症状的目的，其有效避免了口服药物对于胃肠道的刺激及肝脏的“首过效应”[11]。近年来，中医外治法干预KOA作用机制的研究已经取得了一定的进展，随着临床试验开展的增多与深入，将为KOA的临床治疗提供更多可行性方案，同时也为患者提供更多选择。为深入探究中医外治法治疗KOA的临床用药规律，笔者整理归纳了近10年有关中医外治法治疗KOA的临床研究文献，通过数据挖掘系统总结其用药特点，为临床治疗用药方案提供更多的证据支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索中国期刊全文数据库(china national knowledge infrastructure, CNKI)、万方数据知识服务平台(wanfang database, WF)、中文科技期刊数据库(china science and technology journal database, CSTJ)；检索所得文献中英文不作限制；2010年1月1日至2020年1月1日；采取主题词检索，检索式为“膝关节炎”OR“膝骨关节炎”AND“中药外用”OR“中药外敷”OR“中药热敷”OR“中药热熨”OR“中药熏蒸”OR“中药熏洗”。

1.2 文献纳入标准

公开发表的有关中药外治法治疗KOA的临床试验；明确诊断为KOA的患者，其性别、年龄、种族、临床分期均不作限制；干预措施：试验组以单纯中药外治法或在其基础上结合其他治疗方法，对照组为其他治疗方法；文献资料：所纳入的研究中试验组须有完整的用药方案，对于不同证型的加减药味则统一纳入于同一项研究中。

1.3 文献排除标准

综述、系统评价、案例分析、专家经验、动物实验、护理记录、会议论文、二次发表的文献；非随机对照试验文献；非增生、退变引起的关节炎，如外伤性关节炎、感染性关节炎、结核性关节炎的文献；经手术干预后或明确中药外治仅为辅助疗法的文献。

1.4 文献筛选

根据文献检索策略检索相关文献，应用EndNote X9.1软件排除重复文献后，通过阅读摘要或浏览全文进行梳理，经过严格筛选反复核对无误后完成文献初步纳入。对于初步评估符合纳入标准的文献经全文精读后发现存在问题者，则通过与研究团队中经验丰富者磋商决定是否纳入。通过检索中国知网获得文献1186篇，检索万方获得文献1152篇，检索维普网获得文献586篇，合计获得文献2924篇。利用EndNote X9.1软件去除重复文献后，获得相关文献1213篇，通过阅读摘要、浏览全文、排除综述、系统评价、个案、专家经验、动物实验、会议论文、护理记录及重复发表文献共439篇，共获得中药外治法干预KOA的临床研究文献774篇。再根据本研究预先设定的其他纳入标准和排除标准，精读文献内容后筛选出最终符合本次研究标准的文献共117篇。其中，单纯中药外用19篇，结合针灸推拿24篇，结合康复锻炼25篇，结合药物口服21篇，结合关节腔内注射9篇，结合臭氧7篇，结合其他治疗方法12篇。

1.5 数据处理

将符合纳入标准文献中用药方案按照《中国药典》[12]《中药学》[13]的标准进行规范后，将用药信息录入Excel表中建立数据库，并逐一核对数据确保数据准确性，如川牛膝、怀牛膝统一为牛膝，酒当归、当归尾统一为当归，生甘草统一为甘草，元胡统一为延胡索等。

1.6 统计学方法

采用中国中医科学院中医药信息研究所研发的方药分析平台(Version 2.3.5)进行统计分析。主要包括频数分析、关联规则分析、聚类分析和复杂网络分析。频数分析如用药频次、药物四性、五味、归经统计，结果以统计表及雷达图展示；关联规则分析即利用关联分析法计算(置信度≥0.70，支持度≥0.30，提升度>1.00)，核心处方以统计表展示；聚类分析以欧式距离作为距离类型，以最长距离法作为聚类方法，结果圆形竖向聚类图展示；复杂网络分析以复杂网络的形式展现药物关系，药物间共现度越高网络联系越密，此分析模式体现整体用药思维，以网络图展示。

2 结果

2.1 常用中药频次分析

表1示，纳入的117首中药处方中涉及中药162味，用药频数总计1480次。以KOA为中心，中医外治法治疗KOA所涉及的中药与KOA的关系。药物应用统计中，使用频次最高的红花共计80次，在所有处方中占比68.38%。将频次≥30的前15味常用中药按照频数由高到低排列。

图1 中医外治法涉及药物与KOA的关系图

表1 中医外治法治疗KOA高频药物比较

2.2 药物性味归经分析

图2示，162味药的属性中，四性频次共计1453次，其中以性温的药味使用最多(731次)占比50.31%。

图2 四性统计雷达图

图3示，五味频次共计2475次，其中以辛药味最多(1046次)占比42.26%；其次为苦味药(734次)占比29.66%。图4示，归经频次共计3659次，其中入足厥阴肝经药物最多(1080次)占比29.52%；其次为足太阴脾经(648次)、足少阴肾经(538次)及手少阴心经(529次)，分别占比17.71%、14.70%、14.46%。

图3 五味统计雷达图

图4 归经统计雷达图

2.3 关联规则分析

表2示，支持度为10%时能全面展示用药情况，支持度为20%时能清晰显示组方规律，支持度为30%时能明确核心药物组合[14]。设置支持度为0.30，置信度为0.70，将药物组合按提升度以降序排列，得出19条核心药物组合，其中有效强关联药物组合为乳香-没药、川乌-草乌、伸筋草-透骨草。

表2 KOA外用方处方规律(支持度≥30%，置信度≥70%)

2.4 聚类分析

图5示，对表1中的高频药物进行系统聚类，分析可得药物聚类图，取群集数8，可将药物分为 3个有效聚类群。Ⅰ类：独活、川芎、川乌、草乌、伸筋草、透骨草；Ⅱ类：红花、牛膝、当归、威灵仙；Ⅲ类：防风、海桐皮、桂枝、乳香、没药。

图5 中药外治法治疗KOA药物聚类图

2.5 复杂网络分析

图6示，通过复杂网络分析获得中医外治法治疗KOA所使用药物关联强度，虚线越密集表示药物关联性越强。图7示，设置共现频度≥30，可得用药处方为艾叶、防风、羌活、杜仲、海桐皮、桃仁、当归、牛膝、红花、草乌、川乌、伸筋草、透骨草、川芎、乳香、独活、没药、威灵仙、桂枝。图8示，设置共现频度≥60，可得用药处方为当归、牛膝、红花、草乌、川乌、伸筋草、透骨草、川芎、乳香、独活、没药、威灵仙、桂枝。图9示，设置共现频度≥90，可得核心处方为红花、牛膝、川乌、伸筋草、透骨草。

图6 中药外用处方网络图

图7 中药外用核心处方药对网络图(共现频道≥30)

图8 中药外用核心处方药对网络图(共现频道≥60)

图9 中药外用核心处方药对网络图(共现频道≥90)

3 讨论

本病属于中医学“骨痹”范畴。《素问·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至合而为痹也”[15]，认为多种外邪的共同作用是痹证发病的条件。《张氏医通》曰：“膝为筋之府，膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之”[16]，指出肝肾亏虚及风寒湿邪与本病的关系。《类证治裁·痹证》:“诸痹……良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭。正气为邪所阻, 不能宣行, 因而留滞气血凝涩, 久而成痹”[17]。中医学认为，肝肾亏虚是KOA的发病基础，风寒湿等外邪侵袭，正气虚弱，卫外不固，外邪乘虚而入，从而闭阻筋脉关节气血不通则痛，导致本病发生，表明关节机能的正常须以血气运行和畅为前提条件。

用药频数分析显示，中药外治法治疗KOA的最常用药物主要为红花、牛膝、伸筋草、川乌、透骨草、当归、威灵仙、独活、乳香、川芎、草乌、没药、桂枝、海桐皮、防风。上述药物大体上可分为活血药(红花、牛膝、当归、乳香、川芎、没药)和祛风湿药(伸筋草、川乌、透骨草、威灵仙、独活、草乌、桂枝、海桐皮、防风)两类。药物属性以辛苦温为主，辛味能行散风邪，苦味能燥泄湿邪，性温可驱散寒邪，契合风寒湿邪作为KOA发病的重要条件。归经以足厥阴肝经、足太阴脾经、足少阴肾经、手少阴心经为主。《素问·脉要精微论篇》有云：“膝者，筋之府，屈伸不能，行则偻附，筋将惫矣。[15]”肝在体合筋，若肝失所养则筋失濡养，故有关节屈伸不利。《素问·六节脏象论篇》曰：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也。[15]”肾藏精生髓，肾气衰退、髓海失养则骨枯。《难经·四十三难》云：“安谷者昌，绝谷者亡，水去则营散，谷消则卫亡。[18]”脾主运化，脾失健运，气血生化缺源，营卫难以抵御外邪入侵。《素问·至真要大论篇》曰：“诸痛痒疮，皆属于心”[15]，阐述诸痛发生原因与营血不和有着密切关系。心属火，主营血，其充在血脉，心气充足则全身血液有序运行。中医外治法治疗KOA注重肝肾同治，心脾同调，治疗原则可总结为祛风除湿、舒筋活络、活血行气、通经止痛，佐以补益肝肾，运脾养心。

关联规则分析显示，有效强关联的药对为乳香-没药、川乌-草乌、伸筋草-透骨草。

乳香、没药两药芳香走窜而善行，均可活血化瘀止痛。《医学衷中参西录》载：“乳香、没药，二药并用，为宣通脏腑、流通经络之要药，故凡心胃胁腹肢体关节诸疼痛皆能治之。[19]”现代药理学也表明，乳香、没药的潜在活性成分有调节炎症反应以及促进骨与软骨细胞增殖、分化的作用[20-21]。《外台秘要》记载川乌的六大作用：“除寒一也；去心下坚痞二也；温养脏腑三也；治诸风四也；破积聚滞气五也；止感寒腹痛六也”[22]。草乌与川乌功效相似，两者皆具祛风除湿、温经止痛之功, 善治风寒湿痹、关节疼痛。李冬冬等[23]通过草乌甲素片治疗早中期KOA，证实其能够有效缓解病变关节疼痛，改善关节功能。有基础研究报告指出，乌头提取物中的生物碱，有抗炎、镇痛及免疫调节的作用[24]。伸筋草祛风除湿，舒筋活络，用于关节酸痛、屈伸不利。《本草拾遗》曰：“久患风痹，脚膝疼冷，伸筋草活血化瘀，通经透骨。[25]”透骨草功擅祛风湿，舒筋活血。《本草纲目》载：“透骨草治筋骨一切风湿疼痛挛缩，寒湿脚气。[26]”

聚类分析结果得到3个有效聚类群，Ⅰ类药物以祛风湿药为主，辅以活血药；Ⅱ类药物以活血药为主，佐以祛风湿药；Ⅲ类药物为解表药、祛风湿药和活血药的综合应用。从Ⅰ类、Ⅱ类药物可以看出，其均以祛风湿药及活血药合用。《医宗必读》曰：“治行痹者散风为先，御寒利湿仍不可废，大抵参以补血之剂，盖治风先治血，血行风自灭也”[27]，明确提出“治风先治血，血行风自灭”这一理论。“治风先治血，血行风自灭”实质是通过活血、养血等“治血”之法而达到祛除风证的目的，治风兼理血实际上是中医对治病求本的具体运用[28]。Ⅲ类药物在前两类药物基础上兼有解表药，“治风先治血”理论中的“风”分为“外风”和“内风”，“外风”是指外来风邪，而防风、桂枝均为祛外邪之风良药，使用解表药与祛风湿药同用，内外风兼治。《医方集解》亦有云：“风药多燥，表药多散，故疏风必先养血”[29]，进一步阐明了这类疾病的治疗思路。

复杂网络分析结果显示，当共现频度≥90时，可得核心处方为红花、牛膝、川乌、伸筋草、透骨草。“痛”是KOA的主要临床表现之一，核心处方中桃仁、牛膝均为活血调经药，此类药物既有良好的止痛作用，又有行血不峻猛、通经不伤正的特点，为活血之佳品。川乌、伸筋草、透骨草为祛风湿药，同时兼有止痛之功，达到一药多用的目的。同时核心处方药物特性也提示，其与中医外治法治疗KOA的原则相吻合。

本文通过运用现代数据挖掘技术的方法，总结中医外治法治疗膝骨关节炎的药物应用特点，归纳用药频次、药物性味归经，并通过药物关联规则分析、聚类分析、复杂网络分析，深入挖掘其用药规律，为KOA的临床治疗提供遣方用药参考，并对未来探索中医外治法干预KOA的免疫学、细胞生物学等基础研究提供统一规范的用药方案，通过探索作用机制寻找药物起效靶点，从而提供更精确更高效的治疗方法。