遗传性痉挛性截瘫一家系五例报道并相关文献分析

熊泽辉，陈晓露

(1.江汉大学 医学院 ，湖北 武汉 430056；2.华中科技大学 同济医学院附属协和医院，湖北 武汉 430022)

0 引言

遗传性痉挛性截瘫(HSP)的流行病学研究相对较少，该病在欧洲患病率约0.003%～0.01%，发病年龄从1岁至70岁，患者往往在40岁前出现相关症状和体征[1]。HSP是一组以脊髓长束(即皮质脊髓束和背柱)进行性变性为特征的遗传性疾病，具有明显的临床和遗传多样性，分为“单纯型”和“复杂型”，前者主要表现为进行性加重的双下肢痉挛性无力伴膀胱受累，而后者还包括共济失调和认知障碍等症状[2]。这些对于临床医生来说，是一种诊断上的挑战，并给的治疗管理和遗传咨询带来困难。本文将报道一个家系的遗传性痉挛性截瘫5例，借此为今后对该类疾病诊断和治疗提供借鉴。

1 病例资料

患者，男性，50岁，因“行走不稳8余年，加重10天”于2020年11月30日入院。患者8年余前无明显诱因出现行走不稳，渐进性加重，无头晕、头痛，视物成双，无肢体乏力麻木，无大小便障碍等症状。近10天自觉症状明显，性质同前，余伴随症状同前，遂来我院门诊就诊，以“行走不稳原因待查”收入我科。

既往史、个人史无特殊；家族史：患者亲哥哥及亲哥哥的女儿确诊遗传性痉挛性截瘫，亲哥哥的儿子未见异常突变位点，目前患者哥哥无法行走，仅靠轮椅行动。

入院后查体：T：36.5℃，P：82次/分，R：20次/分，BP：107/87mmHg。一般内科查体未见异常。神经系统查体：神志清楚，言语清晰，颅神经检查(-)，四肢肌力V级，上肢肌张力正常，下肢肌张力稍偏高，共济运动正常，感觉系统检查正常，四肢腱反射(++++)，两侧踝阵挛(+)，左侧显著，病理征(-)，Kering征(-)。

入院后完善相关辅助检查：三大常规(血、尿、粪便常规)、肝肾功能、电解质、心肌酶均未见异常。影像学：颅脑磁共振平扫+增强+弥散成像+颈椎、胸椎、腰椎平扫+增强示：1.右侧基底节区及左额叶散在少许点状异常信号，考虑腔隙性脑梗死；2.左侧上颌窦炎；3.颈胸腰椎退行性改变；4.L2椎体内结节样影，考虑脂肪沉积可能。基因检测结果：SPAST 基因有1 个突变：c.583C＞G，p.L195V，为杂合错义突变(图1)。治疗上予以口服盐酸替扎尼定片(2mg/日)缓解肌张力对症治疗。

图1 基因测序峰值图

2 讨论

遗传性痉挛性截瘫是一组中枢神经系统遗传退行性疾病，有明显的遗传异质性，现已报道了约80个相关致病基因位点，59个致病基因被复制[3,4]，根据遗传方式可分为常染色体显性、常染色体隐性或X连锁遗传，其基因位点被命名为SPG。SPG4位点突变是最常见的常染色体显性遗传性痉挛性截瘫[5,6]，约占33%～40%[7]，具有显著的临床表现多样性，通常表现为单纯型HPS表型，即表现为双下肢渐进性加重的痉挛、乏力而引起步态异常或行走困难，伴有双下肢肌张力增高、反射亢进等体征，少数患者表现为复杂型，可伴有认知损害、精神障碍、胼胝体变薄等。SPAST 基因位于 2p22.3，SPAST 突变所致的 SPG4 占常染色体显性遗传的40%～45%[3]，其编码的微管切割蛋白(spastin)是一种ATP酶，SPAST突变引起相关的ATP酶结构功能异常及表达水平下降，严重影响了轴突的运输和囊泡的转运。本例患者中年起病，临床表现为行走不稳渐进性加重，完善基因检测示SPAST 基因有 1 个突变：c.583C＞G，p.L195V，为杂合错义突变，结合患者的遗传系谱图，符合常染色体显性痉挛性截瘫 4 型(SPG4)。

依据遗传性痉挛性截瘫(HSP)发病机制，主要累及细胞内运输、脂质代谢和线粒体功能，与许多人类其他的神经退行性疾病一样，遗传性痉挛性截瘫(HSP)用目前的疗法不可治愈，该病仍将进行性加重，仅能改善症状。目前关于遗传性痉挛性截瘫(HSP)治疗侧重于减少痉挛相关的运动损伤和防止继发性后果[8]，多种多样的药物、手术和物理干预旨在降低肌肉紧张度，恢复关节间的肌肉平衡，并防止继发性肌肉挛缩，如鞘内注射巴氯芬和肉毒杆菌毒素以减少痉挛，以及对一般运动和维持力量的物理治疗[5,9]。有研究报道[10]慢性脊髓刺激引起运动诱发反应的实质性变化，皮质脊髓束功能的增强，可抑制痉挛性收缩和增强肌肉力量，从而改善进行性严重痉挛性瘫痪患者的步态表现。除了上述治疗方案外，物理治疗还可以减少痉挛的生物力学后果，例如通过肌肉拉伸练习，(连续)投掷和学习优化活动性能[11]。上述干预措施的效果通常通过身体损伤水平的结果测量进行评估，特别是肌肉张力量表和被动和/或主动活动范围的测量[12]。然而，这些结果并没有评估痉挛对身体活动、社会参与或痉挛患者总体健康的影响[13]。因此，传统上由医疗保健专业人员制定的当前医疗策略可能无法解决慢性痉挛患者的所有需求和优先事项。

综上所述，遗传性痉挛性截瘫的临床表现具有多样性，依靠临床症状、血清学检查和影像学辅助手段均无法对该病进行确诊和分型。目前基因诊断对遗传性痉挛性截瘫患者诊断具有重要的临床意义。本病例报道遗传性痉挛性截瘫家系病例5例，希望为今后对该类疾病诊断和治疗提供借鉴。