川崎病诊断的研究进展

孔义博，敬小青

(承德医学院附属医院小儿内科，河北 承德 067000)

0 引言

川崎病(kawasaki disease，KD)是一种主要发生于5岁以下儿童，以全身血管炎为主要病变的疾病，其发病机制目前仍不清楚。临床上分为典型川崎病、不完全川崎病(incomplete KD，IKD)和不典型川崎病(atypical KD，AKD)，全身多系统均可受累，尤以冠状动脉受损最为严重，如果得不到及时的治疗，约25%的患儿会出现严重的冠状动脉瘤(coronary arteryaneurysms，CAA)。1967年，日本学者川崎富作首次发现并报道了本病，之后世界各地均有关于川崎病的报道[1]。近年来，川崎病的发病率无明显下降趋势，是儿童后天获得性心脏病最常见病因之一，越来越受到人们的重视。KD的复杂性和异质性、广泛的鉴别诊断以及缺乏诊断测试，都是快速诊断的重要障碍[2-4]。目前对于KD的诊断缺乏准确的标准，尤其是对于IKD以及AKD，因此熟练掌握指南，积累临床经验，发展影像学诊断、实验室诊断等尤为重要。现阶段国内国际上用的最多的指南是分别由日本卫生部制定的KD诊断指南[5]以及美国心脏病协会(AHA)2017年制定的诊断指南[6]。今年日本卫生部新发了第6版诊断指南[7]，以此为契机，介绍川崎病诊断的研究进展，希望对我国小儿川崎病的诊断提供帮助。

1 临床诊断

1.1 日本第5版诊断标准

自川崎首次报道了KD开始，这几十年以来，日本KD研究者们对发布的KD诊断标准进行了多次修订，于2002年进行了第5次修订，其诊断标准参见表1[5]。

表1 日本第5版KD诊断指南

1.2 日本第6版诊断标准

在日本KD诊断指南的第5次修订版发布后，全国范围内接受早期治疗的患者比例增加，冠状动脉病变的发生率降低。而另一方面，日本的不完全KD病例每年都在增加，从10%增加到了目前的水平——超过了20%，因此发布的第6版诊断，具体见表2。其对第5版进行了重要的修改[7]。其中的主要特征有以下改变：(1)删除了对特定发热持续时间的要求；(2)将“多形性皮疹”改成了“皮疹”，而且也包括了“BCG接种部位发红”；(3)将“急性非化脓性宫颈淋巴结肿大”移到了备注里，与急性期其他主要临床特征相比，非化脓性宫颈淋巴结病的发生率较低(约65%)；(4)新版附录中概述了完全和不完全KD的精确临床定义，通过主要临床特征的数量和冠状动脉异常的存在来确定。指南中也提出可以利用Z值来评判冠状动脉异常，如果检查者使用Z值有困难，也可以使用传统方法：内径≥3mm(＜5岁)或者内径≥4mm(≥5岁)。

表2 日本第6版KD诊断指南

1.3 美国2017年KD诊断标准

国际上使用比较广泛的另外一份指南，是由美国心脏病协会(AHA)给出的KD诊断报告，最新版于2017年更新，其诊断标准如表3所示[6]。指南中也给出了非完全KD的诊断指南：儿童发热≥5天，满足2-3项主要临床症状，或婴儿无明显其他原因发热≥7天，需要进一步评估实验室指标：C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESP)。(1)如果CRP＜30mg/L且ESP＜40mm/h，则暂不考虑为KD，如果发热持续，需继续观察和评估，如果出现了典型的脱皮，则需进行超声心动图检查有无冠状动脉异常；(2)如果CRP≥30 mg/L且ESP≥40 mm/h，则需要进一步评估其他实验室指标，3项及以上实验室表现，可确诊为不完全KD，给予治疗。具体流程如图1所示。

表3 美国2017版KD诊断指南

图1 不完全KD诊断流程图

2 实验室诊断

由于KD的发病机理尚不清楚，相对于完全KD的诊断，不完全KD或者不典型KD的诊断非常复杂[3,4]。目前根据指南中给出的主要临床症状，可以很好地用来诊断KD，但是对于不完全KD和不典型KD要更多依靠实验室指标和超声心电图的诊断。比如美国2017年指南中，利用CRP以及ESR的实验室诊断作为判定不完全KD的第一步；日本的第6版指南中，将BNP的升高等实验室诊断作为一项指标单独列出。可见，实验室诊断对于诊断KD以及不完全KD和不典型KD至关重要。

目前学者们提出的最多关于KD发病机制的假说，与感染引起的激活体内多种免疫细胞有关[8-10]。所以有很多研究者还研究了淋巴细胞以及免疫球蛋白水平与KD的相关性[11-15]。发现，KD急性期外周血T细胞和单核细胞异常活化及多克隆激活的B细胞释放大量细胞因子和炎性介质，如白细胞介素等[16]。因此，血浆中的白细胞介素-6以及N端脑钠肽前体等对于诊断KD具有重要临床意义[17-19]。有研究者提出细胞因子作为下游效应分子，其特异性有限，建议将外周血淋巴细胞亚群检测纳入KD诊断指标[20,21]。

3 超声心电图

日本最新版KD指南以及美国2017版指南中，冠状动脉病变在诊断KD时都具有重要意义，特别是对于疑似病例。因此进行超声心电图检查评估冠状动脉病变，对于诊断KD很重要[22-26]。在日本的第6版指南中，通过主要临床特征的数量和冠状动脉异常的存在来确定完全和不完全KD；即使主要临床症状少于4项时，如果超声心动图显示二尖瓣返流或心包积液，亦可以怀疑为KD[7]。超声心电图的应用，明显有助于提高KD的早期诊断。此外，日本第6版指南中也提出，建议使用Z值进行评估，以Z值＞2.5作为标准判断动脉扩张，而美国2017给出的Z值评测更加细致[6]。但是国内至今还缺乏Z值的计算公式，因此亟需广大的研究者们根据临床数据等，制作符合我国儿童的Z值评估标准这样可以减少漏诊率，完善KD的检测[3,27,28]。

4 结语

虽然KD的发病机制尚不明确，KD的诊断缺乏特异性指标，但随着越来越多的研究和临床数据，人们根据临床变现可以很好地实现完全KD的诊断。但是对与不完全KD以及不典型KD的诊断还存在困难，而且这些患者还在每年持续增加，形势依然严峻。如果KD患儿不能得到及时诊断，就不能及时进行治疗，这样就会导致冠状动脉瘤的发生率明显提高，甚至危及生命。这次日本新版的诊断指南中，在附录中概述了完全和不完全KD的精确临床定义，并通过主要临床特征的数量和冠状动脉异常的存在来确定，使得对于不完全KD的诊断更加明确。因此对于国内外的儿科医师们，一方面需要熟悉KD的症状，掌握KD诊断指南，提高诊断率；另一方面也需要从病理学等角度思考KD的发病机制，在实验室方面寻求诊断KD的特异性指标。