经硬质支气管镜下冷冻肺活检对外周肺结节的诊断价值

黄 锐 雍雅智 曾俊莉 陈智德

厦门医学院附属第二医院呼吸病院胸部肿瘤一病区，福建厦门 361021

近年来，随着低剂量CT肺癌早期筛查及在健康体检应用中的普及，肺外周结节的检出率逐渐增高，尽管多数结节经病理检查确认良性性质，但仍有接近10%的结节被最终确诊为肺癌[1-2]。虽然肺癌的诊治技术已获得长足进步，但其发病率和致死率仍居恶性肿瘤的首位，占癌症总发病人口的11.6%[3]，给全球带来严重的疾病负担。因此，早发现、早诊断对改善肺癌的预后有重要的意义。值得注意的是，早期肺癌常常无特异的临床表现，症状隐匿，多数仅于体检影像学检查时表现以肺外周小结节或磨玻璃病变为主[4]。获取组织标本以行病理学检查是确诊肺部外周结节性质的关键途径，然而常规支气管镜钳夹活检阳性率仅为23%，不能满足临床需要，冷冻肺活检是近年来活检肺结节的新方法，受到临床医师广泛关注[5-6]。

冷冻肺活检是指经支气管镜将冷冻探头前端送至肺部病变内，通过制冷剂的快速释放吸收周围环境热量，从而使冷冻探头迅速降温，将探头周围的组织冷冻凝固，通过冷冻的黏附力，将探头和探头周围的组织整体拔出，从而获取靶组织[7]。与活检钳活检相比，标本无挤压，且获取标本组织较大、质量较高，不影响病理分析，更有利于诊断，因而成为许多呼吸系统疾病的新型活检方式[8-9]。目前国内多家呼吸内镜中心对冷冻肺活检技术多应用于弥漫性实质性肺疾病，但对其在肺外周结节中应用的研究较少。本研究旨在探讨冷冻肺活检技术对肺外周结节的诊断价值及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年11月～2019年2月厦门医学院附属第二医院收治的经硬质支气管镜下冷冻肺活检肺外周结节的42例患者进行回顾性分析。

纳入标准：①患者的肺外周结节诊断参考中华医学会呼吸病学分会肺癌学组和中国肺癌防治联盟专家组共同制定的《肺部结节诊治中国专家共识》[10]；②患者的薄层CT确认为与支气管通向或邻近的肺外周结节，且结节直径＞8～30 mm；③患者的年龄＞18岁；④患者常规支气管镜不可见病变；⑤患者可耐受硬质支气管镜检查。排除标准：患者的薄层CT确认为双上叶尖段病灶。

根据结节大小不同将患者分为A组（8 mm＜结节直径≤20 mm，n=18）和B组（20 mm＜结节直径≤30 mm，n=24）。两组患者的年龄、性别、吸烟情况、病变部位比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经厦门医学院附属第二医院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

表1 两组一般资料的比较[n（%）]

1.2 方法

1.2.1 术前准备 患者均完善薄层胸部CT平扫+增强（层厚≤1 mm），选择病变与支气管通向或邻近病变，根据薄层CT绘制支气管路径。

1.2.2 经硬质支气管镜下冷冻肺活检 第一，患者均术前6 h禁食禁水，取平卧位。麻醉方法：诱导给予地佐辛10 mg静推+依托咪酯0.3 mg/kg静推+罗库溴铵0.6 mg/kg静推+瑞芬太尼40～60 μg快速静推，维持给予静脉泵入丙泊酚[50～150 μg/（kg·min）]和瑞芬太尼[50～200 μg/（kg·min）]，根据具体情况间断给予罗库溴铵0.2 mg/kg。第二，充分麻醉后经口插入10318F型硬质支气管镜（德国Storz公司），镜管接麻醉机密封通气，先用普通支气管镜观察以明确气道内无可见的病变。然后，使用硬镜插入病灶所处的主支气管，经镜鞘内进入超细支气管镜（OLYMPUS，BF-P290）。第三，根据薄层CT，绘制病灶所在支气管路径，将细支气管镜（外径4.0 mm）置于病灶所在亚段支气管或分支开口。插入UM-S20-17S超声小探头（日本OLYMPUS公司）进入各分支探查，探查到病灶后，使用9900-Elite C臂机（美国OEC公司）透视作为定位相。如病灶透视不可见，则以径向超声探头定位为准，如径向超声无法探查病变可透视下冷冻活检。如透视下及超声探头均无法定位，改为CT引导下经皮肺穿刺活检。第四，根据透视定位将CRYO2冷冻机（德国ERBE公司）冷冻探头（直径：1.9 mm）经细支气管镜工作孔道置入病灶处，再次用C臂机透视定位。冷冻探头到达病变透视后，如与之前超声探头定位相同，则冷冻探头冷冻5 s后立即将探头与软镜一同拉出；如取出标本较小，下次冷冻时间可延长至6～8 s，取出标本后立即置入37.0℃生理盐水中复温。轻柔分离标本后，软镜再次迅速进入冷冻部位，观察出血情况，如达到中等量以上出血，立即经硬质支气管镜置入备用JHY-BO-12-40-110-A球囊（常州市久虹医疗器械有限公司）封堵止血治疗，术后10 min后C臂机透视是否有气胸。将复温后的标本组织在10%福尔马林中固定4 h后送检。常规取病变组织3～5块，分别送检病理、抗酸染色、六胺银染色等特殊染色。

1.3 观察指标及评价标准

收集并统计两组患者的冷冻肺活检恶性肿瘤阳性率和并发症（包括出血和气胸）发生情况。

恶性肿瘤诊断标准[11]：恶性肿瘤阳性是指经冷冻肺活检诊断为恶性，且抗酸染色及六胺银染色均为阳性；恶性肿瘤阴性是指无恶性证据（结节经抗感染治疗后复查病变吸收或观察半年病灶无增大）或病理回报为正常肺组织。

出血标准[12]：轻度出血是指负压吸引即可清除出血，无需其他内镜止血措施；中度出血是指需要内镜下介入止血；严重出血是指引起血流动力学或呼吸功能不稳定、需要血管介入或其它外科手术、输血或入住重症监护病房。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者恶性肿瘤诊断阳性率的比较

A组患者的恶性肿瘤诊断阳性率和阴性率分别为55.5%（10/18）和44.5%（8/18）；B组患者的恶性肿瘤诊断阳性率和阴性率分别为87.5%（21/24）和12.5%（3/24）。B组患者的恶性肿瘤诊断阳性率高于A组，差异有统计学意义（χ2=3.903，P=0.048）。

2.2 两组患者出血情况和气胸发生率的比较

两组患者的出血情况和气胸发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。两组患者经积极治疗后均顺利出院。

表2 两组患者出血情况和气胸发生率的比较[n（%）]

3 讨论

常规支气管镜对外周结节诊断率低且诊断率变化大（18%～75%），2013年，美国胸科医师学会（ACCP）指南指出，＞20 mm的周围型肺癌诊断率为63%，＜20 mm的肺肿瘤诊断率降至34%[13-14]，这远不能满足早期诊断的需要。随着呼吸介入技术的快速发展，其为肺癌早期诊断提供了更多选择，冷冻肺活检技术就是其中之一。国外，Schuhmann等[15]研究发现，冷冻肺活检相较于活检钳活检，标本体积更大、质量好，诊断阳性率高，且无未严重并发症发生；Fruchter等[16]报道，冷冻活检比活检钳活检组织有更大的横截面积（10 mm2vs.2 mm2，P＜0.05）以及存在更多的肺泡组织（64% vs.4%，P＜0.05）。国内，黄江等[17]研究发现，冷冻肺活检在中央型肺癌冷冻肺活检技术病理阳性率达93.8%，远远高于传统活检钳、刷检及支气管灌洗液。何杰等[18]报道，电磁导航下冷冻肺活检组优于电磁导航下活检钳活检组，特别是在结节＜20 mm组中，优势更明显。

本研究中，B组患者的恶性肿瘤诊断阳性率（87.5%）高于A组（55.5%），差异有统计学意义（P＜0.05），提示冷冻活检对直径＜20 mm的肺外周结节优势更明显，与前述结果基本吻合。这是因为：①冷冻肺活检获取的组织标本量较大，保留的细胞成分多，相比活检钳钳夹标本其并未受挤压，细胞形态完整；特别是在磨玻璃样改变和混合型磨玻璃样病变，冷冻肺活检能完整保留肺泡结构不受挤压，使病理诊断更准确[19-20]。②冷冻肺活检在径向超声表现为相邻病变组织的检出率较高，普通活检钳完全张开宽度约6 mm，远远大于小气道的宽度，故活检钳在远端气道张开困难，且活检钳活检方向是随机的，不能确定活检到病变侧；而冷冻肺活检是在支气管周围形成冰晶粘附管腔外组织，通过粘附力将探头及探头周围组织整体取出，故可获取到支气管周围病变，增加诊断阳性率[21]。③冷冻活检是通过径向超声规划进镜路线后C臂机定位，再次冷冻探头到达病灶后定位，故其使活检目标更准确，可提高诊断阳性率[22]。

尽管本研究中，结节直径＞20～≤30 mm的外周肺结节患者，其恶性肿瘤诊断阳性率高达87.5%，接近CT引导下经皮肺穿刺活检（90%），但经皮肺穿刺的气胸发生率较高（15%～43%），其中4%～18%需要胸腔闭式引流，而且也存在肺出血的风险（1.2%～27%），甚至出现致死性并发症，如大咯血及空气栓塞[23-24]。此外，还有研究表明[25]，冷冻肺活检与传统活检钳活检并发症（出血与气胸）发生率比较，无明显差异。在本研究中，42例患者中出现3例中度出血，35例轻度出血，4例无出血。其中，所有患者中的中度出血发生率为7.1%，经高压球囊压迫止血均可成功止血，笔者考虑其与疾病本身的血供丰富有关。但本研究标本量较小，仍建议在硬镜下进行活检，且备用封堵球囊。如在气管插管下冷冻肺活检，建议预置封堵球囊控制大出血发生。此外，在本研究中，所有患者中的气胸发生率为4.7%，且气胸量均＜30%，无需闭式引流，考虑病变邻近胸膜，因此建议距胸膜＞1 cm处活检，以减少气胸的发生。

综上所述，经硬质支气管镜下冷冻肺活检对肺外周结节有较高的诊断阳性率，尤其对结节直径＞20～≤30 mm的外周肺结节患者的恶性肿瘤诊断阳性率可达87.5%，且不同结节直径患者的出血和气胸发生率均较低，较为安全。