外科治疗重症肌无力术后症状加重相关因素研究

张宇辰 郝蒙福 张文强 黄壮士

郑州大学第二附属医院胸外科，河南郑州 450014

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种自身免疫性疾病，主要由抗体介导的针对神经-肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）乙酰胆碱受体的自身免疫攻击引起[1]。肌无力通常影响骨骼肌，包括眼肌、头颈部肌肉、四肢肌肉，严重情况下会影响呼吸肌。大多数MG患者存在胸腺病理异常，而胸腺异常也是循环中产生自身抗体的原因[2]。

自从Blalock等[3]报道胸腺切除术对伴有胸腺异常的MG的疗效以来，胸腺切除术已被选为治疗MG的外科治疗方法。有报道[4]称胸腺切除术后MG缓解率达80%。即使是非胸腺瘤性MG患者，在接受胸腺切除术治疗后有70%的可能性在12个月内实现疾病的最佳控制[5]。然而手术会导致NMJ功能改变，严重者可迅速恶化并引起MG危象（myasthenia crisis，MC）。MC由呼吸肌麻痹引起，表现为呼吸困难导致的机械通气时间延长或再次机械通气，可危及生命[6]。

MG症状在疾病进展过程中变化较大且在不同患者存在差异，临床表现易受各种因素影响而发生变化，如精神因素、劳累、感冒、月经、药物和手术等。目前国内外对影响MG围术期病情的因素系统研究较少，对术后MG病情变化的规律性缺乏系统研究，同时缺乏权威的MG围术期管理指南。本研究回顾性分析于郑州大学第二附属医院接受手术治疗的MG患者，探讨其术后症状加重的相关因素及一般规律，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年6月～2019年6月于郑州大学第二附属医院行胸腺切除术治疗的128例MG患者的临床资料，其中男58例，女70例；平均年龄（44.52±14.76）岁。

纳入标准：①所有患者符合《重症肌无力诊断和治疗中国专家共识》[7]中关于MG的诊断标准；②临床资料完整可靠；③本研究经过医院医学伦理委员会审核批准。

排除标准：①有手术禁忌证；②合并其他严重心血管疾病者；③因自身原因拒绝接受手术治疗的患者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

收集住院MG患者的基本资料（包括性别、年龄、既往史等）；同时收集MG患者术前病程、手术方式、既往史、胸腺瘤Massoka分期、Osserman分型、术后并发症等临床资料。

1.2.2 分组方法与研究策略

临床常用的Ossaman分型与MG患者的疾病进展规律没有相关性，不便于对外科风险进行评估。李荣耀[8]根据大多数MG患者的病情进展规律和肌群受累顺序，制定了用于评估当前MG病情轻重的外科分型标准。

1.2.2.1 MG外科分型0型（无症状型）患者确诊为MG，经围术期处理后无明显肌无力症状；Ⅰ型（眼肌型）受累肌群局限在眼部，表现为眼睑下垂、复视等；Ⅱ型（头颈肌型）头部和颈部肌群受累，表现为说话费力、饮水呛咳、吞咽困难等；Ⅲ型（躯干肌型）四肢肌群受累，表现为行走无力等；ⅣA型（潜在危象型）呼吸肌受累，表现为胸闷、气喘，暂无需呼吸机辅助通气；ⅣB型（危象型）表现为呼吸肌无力所致的呼吸困难、血氧饱和度下降，需呼吸机机械辅助通气以维持生命。

1.2.2.2 分组依据 术前分型：即患者经过围术期治疗后、进行手术治疗后的外科分型；术前分型：即患者经过手术治疗后最严重时的外科分型。

按照MG外科分型标准评估每例MG患者术前分型和术后分型，将术后分型对比术前分型是否加重为标准分为加重组和平稳组。加重组：经过手术治疗后MG患者在住院期间症状加重（型别增加），或所需服用药量增加；平稳组：经过手术治疗后MG患者在住院期间症状缓解（型别降低）或不变（型别不变），或维持当前症状所需服用药物量减少。

1.2.2.3 研究策略 研究采用回顾性分析方法，通过对比加重组和平稳组的基本资料、手术方式、既往史、Osserman分型、胸腺病理类型等方面，探究MG患者术后症状加重的风险因素。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，采用K-S检验对样本数据进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位间距）[M（Q25，Q75）]表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用率（%）表示，组间比较用χ2检验；等级资料采用秩和检验。单因素分析中，对组间差异有统计学意义的指标统一纳入多因素分析进行独立危险因素预测，多因素分析采用Logistic回归分析模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

共统计符合标准的患者128例，按照术后分型与术前分型对比分为加重组（40例）和平稳组（88例）。加重组中，男21例，女19例；平均年龄（46.60±14.01）岁；平均病程（31.70±64.17）个月；既往合并基础疾病（如高血压、冠心病、糖尿病、肝炎、结核等）患者17例。平稳组中，男37例，女51例；平均年龄（43.58±15.07）岁；平均病程（27.89±56.18）个月；既往合并基础疾病28例。

2.2 MG患者术后症状加重的单因素分析

加重组接受常规开胸手术患者21例，接受胸腔镜手术患者19例；平稳组接受常规开胸手术26例，接受胸腔镜手术患者62例。两组患者的手术方式比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。按照改良Osserman分型标准，Ⅰ型共8例患者术后症状加重，ⅡA型共5例患者术后症状加重，ⅡB型共13例患者症状加重，Ⅲ型共12例患者症状加重，Ⅳ型共2例患者症状加重；两组患者的Osserman分型比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。按照胸腺病理类型分类，胸腺瘤患者中共26例术后症状加重，非胸腺瘤患者（包括胸腺萎缩、胸腺增生等胸腺病理异常）共14例术后症状加重；两组患者的胸腺病理类型比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的性别、年龄、病程、既往史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 MG患者术后症状加重的单因素分析[n（%）]

2.3 MG患者术后症状加重的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的影响因素作为自变量纳入二分类Logistic回归分析，包括手术方式、Osserman分型、胸腺病理类型，结果显示，与腔镜手术相比，传统开胸术术后症状加重的风险增加（OR=2.929，95%CI：1.143～7.500，P=0.025），传统开胸手术术后症状加重的风险是腔镜手术的2.929倍。Osserman分型和胸腺病理类型也是影响MG患者术后症状加重的相关因素（P＜0.05）。Osserman分型方面，ⅡB型、Ⅲ型与Ⅰ型的MG患者相比，术后症状加重风险增加，且分型型别越高，术后加重的概率越高。胸腺病理类型方面，各分类变量与A型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

3 讨论

MG通常与胸腺异常并存，包括胸腺瘤、胸腺萎缩、胸腺增生，相关研究表明，25%～40%的胸腺瘤患者合并MG，15%～20%的MG患者同时诊断为胸腺瘤[6]。胸腺切除术治疗胸腺瘤合并MG已成为MG主要外科治疗方式，同时一项随机试验表明，扩大胸腺切除术可以改善非胸腺瘤性MG患者3年内的临床结果[9]。MG患者患病后，病情并非长期保持不变，而是随着病程的演变或外界诸多因素（如手术、药物、炎症、妊娠等）的影响而时轻时重。因手术及药物等的影响，MG患者术后症状会发生一定程度的变化，需要医护人员高度重视。

MG患者术后症状加重较为常见。MC是MG患者因呼吸肌无力而导致的呼吸衰竭的临床表现，可危及生命，也是MG外科治疗后最严重的并发症，死亡率极高。部分研究已经指出，MG严重程度、术前危象病史、MG病程、胸腺瘤和肺功能不良等均为MG患者术后危象发生的相关因素[6，10]。同时不应忽略术后症状加重而未达到危象这种情况的发生，因为MC可以发生在病程的任何阶段，其术后症状加重过程随时可能发生危象[11]。因此研究MG患者术后症状加重的危险因素对于为高风险患者提供更好的治疗、降低MG患者术后危象的发生率及死亡率有重要意义。

本研究128例患者中，术后症状加重40例，加重率为31.25%，发生MC 4例，发生率为3.13%，术后30 d内无死亡病例。这一结果远低于近期临床报道[12-13]的胸腺瘤合并MG术后危象发生率为10%～35%，分析原因为合并胸腺瘤是术后危象发生的危险因素，既往研究纳入的均为MG合并胸腺瘤患者，而本研究纳入的患者包括胸腺瘤性MG和非胸腺瘤性MG。

外科手术对MG患者症状变化有重要影响，手术方式的选择也是影响患者术后症状变化的相关因素。目前胸腺切除术最常用的方法是电视胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）和经胸骨切开术（trans-sternotomy，TS）。扩大胸腺切除术要求切除胸腺、胸腺周围脂肪组织及外侵组织，传统开胸手术因视野良好、操作面广等优势可以较好地完成手术，而胸腺周围和心包区的异位胸腺组织可能会在微创胸腺切除术中留下，长期随访时会产生不良的神经系统症状[14]。然而，有研究已经证明胸腔镜胸腺切除术可以去除完整的胸腺和所有纵隔脂肪组织，包括异位胸腺组织，并发症发生率较低，美观效果更好[15]。在这些研究[15-16]中，胸腔镜胸腺切除术产生了与扩大胸骨入路相当的长期临床结果，完全缓解率为30%～60%。经胸腔镜胸腺切除术入路比经胸骨入路侵袭性小，可减少术后肌无力危象的发生。然而本研究属于回顾性研究，随着临床医生对胸腔镜手术的进一步理解与掌握，传统开胸手术和胸腔镜胸腺切除术之间存在选择偏差，但是从胸腔镜手术的普及、微创性和疗效等多方面考虑以及现有研究对胸腔镜手术的肯定态度，仍有理由相信胸腔镜胸腺切除术可以降低MG患者术后症状加重的风险。

本研究结果显示，Ossermam分型是胸腺瘤MG患者术后症状加重的相关因素。其他几项研究在MG患者中也报道了类似的结果，如Lin等[17]研究表明MG类型和围术期肌无力危象有关，同时表明胸腔镜治疗MG安全有效。Chu等[18]确定Osserman分型（ⅡB～Ⅳ型）、胸腺瘤和主要术后并发症是MG患者术后危象的独立危险因素。Leuzzi等[10]还报道了Osserman分型ⅡB～Ⅳ型、体重指数＞28 kg/m2、既往有肌无力危象史、MG病程较长和肺切除是术后危象的独立危险因素。

胸腺的病理类型也和MG患者术后加重关系密切。合并胸腺瘤的MG患者术后更容易发生危象，且与胸腺瘤的侵袭程度相关[19-20]。相关研究认为[21]，病理类型为AB、B型的胸腺瘤患者更容易合并MG，而B3型胸腺瘤和胸腺癌合并MG的患者，术后发生危象率更高。

综上所述，手术方式的选择、Osserman分型和胸腺病理类型是MG患者外科治疗后症状加重的相关因素，Osserman分型越高，术后加重的可能性越大，合并胸腺瘤的MG患者较非合并胸腺瘤的MG患者术后更容易出现肌无力症状加重。因此选择合理的手术方式，并结合MG Osserman分型和胸腺的病理类型，对于预防MG术后症状加重有指导意义。