加速康复外科在结直肠癌合并糖尿病患者手术中应用的meta 分析

冯 乐 秦 艳 范 昕 陈吉祥

1.江苏大学医学院，江苏镇江 212000；2.江苏大学附属医院胃肠外科，江苏镇江 212000

加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)由Kehlet[1]教授于1997 年首次提出。ERAS 最早应用用结直肠手术中，可降低患者住院时间、并发症发生率、再入院率和住院费用[2]，并且能提高患者满意度，缓解疲劳，改善生活质量[3]。现已成功推广到胃手术、肝胆手术、胰腺手术等，并形成了相应的专家共识[4]。随着经济及生活水平的提升，糖尿病患病率呈逐年上升趋势，在外科住院患者中，超过15%的手术患者合并有糖尿病[5]。因ERAS 中的一些措施与传统经验相悖，糖尿病患者是否可实施ERAS 措施一直是一个有争议的问题。本研究通过检索国内外相关文献，采用meta 分析，系统地评价ERAS 在结直肠癌合并糖尿病患者手术中应用的有效性及安全性，为ERAS 在合并有糖尿病的结直肠手术中的临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普资讯网。检索时限为从建库至2020 年11 月。文献检索语言为英语和中文。英语检索关键词包括：colorectal cancer、colorectal surgery、diabetes mellitus、enhanced recovery after surgery、fast track surgery。中文检索关键词包括：结直肠癌、结直肠手术、糖尿病、加速康复外科、快速康复外科。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：临床对照试验。②研究对象：诊断为结直肠癌合并有糖尿病的患者且择期行结肠手术，手术方式不限。③干预措施：ERAS 组围术期采用加速康复外科措施处理，并且根据2018 中国加速康复外科专家共识结肠手术部分[4]，ERAS 项目不少于10 项；对照组围术期采用常规措施处理。④观察指标：至少包含术后肛门排气时间、排便时间、住院时间、并发症发生率、住院费用等结局指标中的一项。

1.2.2 排除标准 ①文献类型为综述、信件、病例报道，单个研究样本量＜20。②研究报告只有在国内或国际会议上提出的摘要，无全文、无法获取完整的临床资料。③重复发表的研究结果。

1.3 文献筛选和数据提取

由两名研究人员以标准的检索策略及纳入及排除标准进行独立筛选，意见不同时通过与第3 名研究员讨论后共同决定。对筛选出的文献进行全文阅读，提取第一作者、发表年份、研究例数、年龄、性别、结局指标以及具体ERAS 措施。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.4 软件对资料进行meta 分析。计数资料采用比值比(OR)统计；连续性变量采用加权均数差(MD)(测量方法或单位相同时)或标准化均数差(SMD)(测量方法或单位不同时)统计，所有效应量均计算其95%可信区间(CI)。采用Q 检验法来评价纳入研究的异质性，若P ＞0.05，I2＜50%时，表示各研究之间同质性较好，采用固定效应模型；相反若P ≤0.05，I2≥50%时，采用随机效应模型计算。采用漏斗图对发表偏倚风险进行评价。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略检索出英文文献110 篇，中文文献90 篇，共200 篇，最终纳入文献8 篇[6-13]，其中英文1 篇[13]，中文7 篇[6-12]。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的一般特征及ERAS 措施

纳入8 项研究[6-13]的结果均在2015 年—2020 年发表，每项研究的参与人数为64～124 例。总共纳入725 例患者，其中ERAS 组372 例，对照组353 例。两组研究对象的一般资料见表1。纳入研究的ERAS 具体措施见表2。

表1 纳入研究的一般资料

表2 纳入研究的ERAS 措施

2.3 纳入研究的质量评价

通过Cochrane 协作网提供的偏倚风险评估工具进行偏倚风险评价。仅有3 项研究[6,8,12]采用了随机分配，且描述了具体方法；没有一项研究明确实施了双盲，可能与该类临床试验的特殊性(很难遵守外科医生和参与者的盲法)有关；8 项研究[6-13]均未提及结局评价是否实施了盲法，但在结局数据不完整、选择性发表和其他偏倚方面均为低风险。故偏倚的总体风险定义为中至低风险。见图2。

图2 偏倚风险图

2.4 meta 分析结果

2.4.1 术后肛门排气时间 7 项研究[6-12]被纳入，异质性分析显示P ＜0.000 01，I2=85%，异质性高，选择随机效应模型。结果显示，ERAS 组术后肛门排气时间短于对照组[SMD=-2.20，95%CI(-2.72，-1.69)，P ＜0.000 01]。见图3。

图3 ERAS 组与对照组术后肛门排气时间的森林图

2.4.2 术后排便时间 5 项研究[6-8,9,12]被纳入，异质分析显示P ＜0.000 01，I2=94%，异质性高，选择随机效应模型。结果显示，ERAS 组术后排便时间短于对照组[MD=-1.51，95%CI(-2.09，-0.93)，P ＜0.000 01]。见图4。

图4 ERAS 组与对照组术后排便时间的森林图

2.4.3 住院时间 6 项研究[6，8，10-13]被纳入，异质分析显示P ＜0.000 01，I2=93%，异质性高，选择随机效应模型。结果显示，ERAS 组住院时间短于对照组[MD=-3.18，95%CI(-4.36，-2.01)，P ＜0.000 01]。见图5。

图5 ERAS 组与对照组住院时间的森林图

2.4.4 住院费用 仅3 项研究[6，10，12]被纳入，异质分析显示P=0.17，I2=44%，无明显异质性，选择固定效应模型。结果显示，ERAS 组住院费用少于对照组[SMD=-0.73，95%CI(-0.98，-0.48)，P ＜0.000 01]。见图6。

图6 ERAS 组与对照组住院费用的森林图

2.4.5 并发症发生率 6项研究[6，8，10-13]被纳入，异质分析显示P=0.93，I2=0%，无异质性，选择固定效应模型。结果显示，ERAS 组的并发症发生率较对照组降低[OR=0.29，95%CI(0.18，0.49)，P ＜0.000 01]。见图7。

图7 ERAS 组与对照组并发症发生率的森林图

2.5 发表偏倚与敏感性分析

漏斗图显示，术后并发症发生率并不完全称性，存在发表偏倚的可能(图8)。敏感性分析评价本研究的稳定性。在所有研究结果中，逐一剔除每篇文献后重新计算结果，没有一项研究具有显著的影响，本研究结果较稳定。

图8 术后并发症发生率漏斗图

3 讨论

本研究结果显示，在有效性方面，ERAS 可缩短结直肠癌合并糖尿病患者术后肛门排气排便的时间，即可促进患者术后肠道功能的恢复，术后肠道功能恢复快慢对术后并发症发生率有影响[14]。肠道功能恢复快，有利于早期实施肠内营养。对于糖尿病患者而言，早期肠内营养，可减少术后血糖的波动，且对肠道黏膜具有保护作用[15]。实施ERAS 可减轻患者经济压力，增快医院床位周转率，节约国家医疗成本，是一个“三赢”的局面[16]。同样，ERAS 可减少结直肠癌合并糖尿病患者住院时间及住院费用，但各研究之间ERAS组的住院时间差距甚大，这可能与各研究单位实行ERAS 措施的标准及医疗水平不同有关。在安全性方面，ERAS 可降低结直肠癌合并糖尿病患者术后并发症的发生率，这与ERAS 的核心原则降低围术期应激反应有关[17]。围术期存在各种应激因素，易导致患者血糖升高[18]。围术期高血糖水平是术后不良结果的独立危险因素[19-20]。糖尿病患者本身存在因胰岛β 细胞减少或功能不良而引起的胰岛素分泌不足，应激导致的波动性高血糖会产生更多的氧化应激，促使胰岛β细胞的凋亡，加重患者血糖升高，从而增加糖尿病患者围术期并发症的发生率[20]。因此Albalawi 等[5]认为，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者可能更需要实施ERAS。ERAS 措施中的术前宣教可缓解患者心理应激，有利于血糖的稳定[21]；术前碳水化合物负荷可减少应激反应、改善术后胰岛素抵抗[22-23]；简化引流管道可减少手术时间和术后住院时间[24]；围术期目标导向液体管理能缩短患者住院时间，加速患者的康复[25]。在这些措施共同作用下促进了患者术后肠道功能恢复，降低了患者术后并发症的发生率，减少了患者住院时间和住院费用，同时有利糖尿病患者围术期血糖的稳定。

本研究尚存在一定的局限性：①纳入文献存在不全，未检索除英文及中文以外语言的研究。②纳入文献的循证级别不高，研究方法多为回顾性研究。③由于各研究单位ERAS 项目数量和类型的可变性，使各研究之间存在和很大的异质性，且无法进行可靠的亚组分析。未来亟需更多大样本量的、多中心的、高质量的随机对照试验，为ERAS 措施在结直肠癌合并糖尿病患者中的应用提供更高级别的循证证据。