藤黄健骨片治疗膝骨性关节炎肾虚血瘀型临床观察*

付宇，林崧崧，邓浩庆

1 南部战区空军医院 广东广州 510062 2 中国人民解放军陆军第74集团军医院 广东广州 510318

膝关节骨关节炎是一种慢性疾病，以膝关节软骨退行性改变和继发性骨质增生为疾病特点。疾病累及膝关节软骨，严重者可累及整个关节，包括软骨下骨、关节囊、关节滑膜和周围肌肉。其引起膝关节疼痛畸形、肢体活动困难、降低患者生活质量的同时，还可提高患者心脑血管疾病的发生率和死亡率[1-3]。笔者发现藤黄健骨片在治疗骨关节炎的过程中有较好的临床反馈，遂对其治疗效果和不良反应进行了临床观察，现报告如下。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参考《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》[4]制定此次临床观察诊断标准:①疾病病程:反复发作的膝关节疼痛，病程不少于1个月；②临床症状:膝关节晨僵时间短，少于30min；③临床体征:关节活动时有骨摩擦音或摩擦感；④年龄:50岁以上（包括50岁）；⑤X线检查:非对称性的膝关节间隙变窄，关节软骨下骨硬化伴或不伴有关节局部的囊性变，关节边缘骨赘的形成或伴有不同程度的关节积液。满足诊断标准中的第1条，同时符合第2条至第5条中的任意2条，可诊断为膝关节骨性关节炎。

1.1.2 中医诊断标准 根据《中药新药临床研究指导原则》[5]制定此次临床观察诊断标准:主要症状:膝关节肿痛，或痛如针刺，痛有定处不游走，膝关节活动不利，胫软乏力。次要症状:骨节肥大，活动受限、运作牵强，面色暗淡少光泽，视物旋转，耳鸣耳聋，关节局部肿胀、皮肤瘀斑。舌脉:舌质暗，或有瘀斑，苔薄白，脉沉或涩。符合主要症状，同时满足2个以上次要症状，可诊断为肾虚血瘀之骨痹。

1.2 纳入标准 ①符合此项临床研究的西医诊断者；②符合此项临床研究的中医诊断者；③年龄小于80岁，未合并中重度的消化、循环、血液等其他系统疾病；④X线改变:按照Kellgren & Lawrence分级[6]为0级至Ⅲ级者；⑤签署进入研究知情同意书者。

1.3 排除标准 ①不符合纳入标准者；②同时服有其它药物，可能会影响此次研究结果者；③合并有影响膝关节功能的疾病；④哺乳、妊娠女性。

2 一般资料

入组的病例来自2019年2月—2020年5月期间就诊于南部战区空军医院中医风湿科的门诊患者，共计78例。随机分为对照组和治疗组，每组各39例。2组患者一般资料差异无统计学意义，P＞0.05。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

3 治疗方法

本次研究对照组予洛索洛芬钠片（宁波立华制药有限公司，国药准字H20123120，规格:60mg），60mg/次，口服，3次/d；治疗组予藤黄健骨片（湖南方盛制药股份有限公司，国药准字Z20090570，组成药物:熟地黄、鹿衔草、骨碎补、肉苁蓉、淫羊藿、鸡血藤、莱菔子，规格:0.5g），2g/次，口服，2次/d。28d为1个疗程，2组均连续服用1个疗程。治疗期间2组受试者均停用其他治疗本疾病的药物。

4 观察指标

4.1 主要疗效指标 WOMAC量表评分[7]:对受试者入组时、治疗7d、14d、28d的膝关节功能进行WOMAC评分。此项评分主要根据患者的临床症状，通过疼痛（5个项目）、僵硬（2个项目）和关节功能（17个项目）三方面24个项目来评估膝关节骨性关节炎的严重程度，其中每个项目设为0-10分，分值越低，表示症状越轻。

4.2 次要疗效指标 中医证候疗效判定:参照《中药新药临床研究指导原则》[5]主要症状或体征疗效判定标准，①痊愈:主症或体征消失；②显著进步:主症或体征明显改善；③进步:主症或体征好转；④无效:主症或体征无改善。

4.3 安全性观察指标 ①不良事件:记录2组受试者治疗期间发生的不良事件以及处理措施；②实验室项目:血、尿常规，肝肾功能，心电图等。

5 统计学方法

此项研究产生的数据使用SPSS21.0统计软件分析。计量资料单变量，如符合正态分布，使用两小样本均数比较的t检验，如不符合正态分布，则使用非参数检验。构成相同的计数资料比较使用卡方检验，等级资料采用秩和检验。

结果

1 2组受试者治疗前后WOMAC评分比较

对2组受试者在治疗7d、14d、28d时进行随访，并分别记录评分情况。

WOMAC总分:2组受试者治疗前WOMAC评分无差异（P=0.410），具有可比性。在3次访视点的WOMAC总分与基线比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗7d时2组相互比较差异均无统计学意义（P=0.406），但在治疗14d、28d差异均有统计学意义（P=0.032，P=0.008）。见表2。

表2 2组WOMAC评分比较（±s）

表2 2组WOMAC评分比较（±s）

注:与本组治疗前比较，△P＜0.01。

组别 例数 治疗前 治疗7d 治疗14d 治疗28d治疗组 39 87.82±22.99 74.39±20.14△ 57.10±20.74△ 41.54±21.77△对照组 39 88.85±22.30 77.00±19.62△ 67.33±19.93△ 55.87±23.06△Z值 -0.823 -0.831 -2.147 -2.645

2 2组患者治疗前后疼痛情况比较

2组在治疗前疼痛评分比较差异无统计学意义（P=0.928）。治疗7d时疼痛程度即出现改善，且随着治疗时间的延长疼痛评分逐步下降，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.01）；治疗7d时对照组的疼痛评分低于治疗组，2组差异有统计学意义（P=0.043），对照组优于治疗组。但在治疗14d、28d时差异无统计学意义（P=0.571；P=0.213）。见表3。

表3 2组患者治疗前后关节疼痛比较（±s）

表3 2组患者治疗前后关节疼痛比较（±s）

注:与本组治疗前比较，△P＜0.01；与对照组治疗后比较，*P＞0.05。

组别 例数 治疗前 治疗7d 治疗14d 治疗28d治疗组 39 13.92±4.83 12.59±4.18△ 10.18±3.78△ 7.56±3.82△＊对照组 39 13.87±5.47 10.72±3.71△ 9.69±3.79△ 8.62±4.21△Z值 -0.091 -2.020 -0.566 -1.244

3 2组患者治疗前后关节僵硬及功能情况比较

2组3 次访视点的评分与基线比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗7d时2组在关节僵硬及功能评分方面比较差异均无统计学意义（P=0.879，Z= -0.152；P=0.169，Z=-1.375）；在治疗14d时2组在以上两个方面比较差异均有统计学意义（P=0.045，Z= -2.004；P=0.016，Z=-2.800）；治疗28d时2组在以上两个方面比较，差异均有显著统计学意义（P=0.004，Z=-2.844；P=0.005，Z=-2.401）。见表4。

表4 2组患者治疗前后关节僵硬及功能比较（±s）

表4 2组患者治疗前后关节僵硬及功能比较（±s）

组别 例数 内容 治疗前 治疗7d 治疗14d 治疗28d治疗组 39 僵硬 7.31±2.56 6.49±2.08 4.69±1.98 3.49±2.11功能 66.59±17.24 55.31±16.53 42.23±17.47 30.49±17.32对照组 39 僵硬 7.26±2.56 6.36±2.40 5.69±2.28 4.90±2.21功能 67.72±15.36 59.92±14.80 51.95±15.15 42.36±17.84

4 中医证候疗效

治疗28d后2组疗效差异有统计学意义（P=0.017，Z=-2.388），治疗组总有效率为92.31%，对照组总有效率为82.05%。见表5。

表5 2组中医证候疗效比较

5 安全性比较

治疗组用药期间未出现明显的不良事件，对照组出现2例恶心、1例胃痛，给予奥美拉唑肠溶片口服后症状缓解。2组实验室项目未出现明显异常。

讨论

骨性关节炎多发于中老年人，女性多于男性[8]。常见于负重较大的关节，如膝关节和髋关节，其次脊柱和指间关节亦多见。原发性骨关节炎的发病原因和发病机制尚未十分明确，其发生发展是一种长期的渐进的病理过程。近年来的不少研究发现，软骨细胞的自噬在骨关节炎的发生和疾病的进一步进展过程中有着关键性的作用[9]。在骨关节炎发生之后，随着病情进展以及年龄的增长，其在病理学的改变是不可逆转的。治疗的目的主要为缓解或解除症状，减慢关节退变的过程，提高患者的日常生活质量[4]。对于初次就诊而且症状较轻的病人，首选非药物治疗，减轻症状的同时使病人对疾病的性质和预后情况有更好的认识。而当非药物治疗效果不佳时，应根据情况选择药物治疗。药物治疗以减轻疼痛、改善功能及延缓疾病的进展为主要目标。但目前也有研究认为以氨基葡萄糖等为代表的慢作用药物不能延缓病程的进展[10]，对于KOA的临床疗效存在争议。而外科手术疗法的目的主要在于防止畸形的发生或者矫正已发生的畸形，防止关节结构的进一步破坏等。

膝关节骨性关节炎辨病属中医“骨痹”范畴。本病是指由肾气不足，外感邪气侵袭人体，痹阻经络，气血运行不畅所致的以关节、肌肉、筋骨疼痛等不适为主要症状的病证。肾气亏虚是本病的内在因素和发病基础。其病在筋骨，累及脏腑。是以活血止痛、补肾填精以标本兼治。而现代药理实验研究也发现补肾活血相关中药方剂不仅可以降低膝关节骨性关节炎动物模型中炎症因子的含量，还可以增加血清中的超氧化物歧化酶，起到抗氧化抑制关节炎的作用，且模型关节液中白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α的表达抑制更为明显[11-12]。在一项关于补肾活血方法治疗膝关节骨性关节炎的荟萃分析中显示，补肾活血中药在临床控制率、总有效率方面明显优于非甾体类药物组[13]。

藤黄健骨片源自著名中医骨伤科专家国医大师刘柏龄教授之经验方骨质增生丸。刘老遵照《黄帝内经》所说“骨者，髓之府，不能久立，行将振掉，骨将惫矣。”的论述，本着“治肾亦治骨”的理论，结合自己从医的经验，通过多年的临床研究，总结出了藤黄健骨组方（骨质增生丸），以补肾为主，通筋络为辅，标本兼治，而丸剂也更好地体现了治疗膝骨关节炎补肾需缓慢持久的理念。现代药理学实验中，朱氏等研究发现藤黄健骨片可以降低血瘀证模型大鼠的血浆粘度，对福尔马林所致的小鼠疼痛有镇痛效果，具有止痛、抗炎以及较好的改善血瘀模型大鼠血液流变学的作用[14]，张氏等在实验研究中发现藤黄健骨片明显改善模型大鼠的骨力学特性[15]。在临床试验研究中，张氏等发现藤黄健骨片与关节腔内注射药物联合使用治疗膝关节骨性关节炎的中医疗效优于单用关节腔内注射药物[16]。吕氏等在临床观察中发现联合关节内药物注射、关节腔冲洗后，藤黄健骨片组患者的关节液中较对照组有着更低水平的白细胞介素-1β和软骨基质金属蛋白酶-1，而透明质酸的含量明显升高，考虑药物的作用机制可能与改变了以上物质在关节液中的含量有关[17]。其他多项临床研究也表明藤黄健骨片无论是与外用药物或非甾体类药物联用，还是单独使用，均可以减轻膝关节的僵硬程度，缓解关节疼痛，改善功能[18-19]，且能显著缓解中医的单项症状，提高中医治愈率[20]。本次临床观察结果证实，服用7d时缓解关节疼痛方面效果虽不如非甾体类药物，但在治疗14d及1个疗程后，止痛效果并不差于非甾体类药物洛索洛芬钠片，而且对于关节僵硬程度和功能的改善效果明显优于洛索洛芬钠片，可以减轻患者的主要症状和体征，总有效率达到92.31%，明显高于洛索洛芬钠片。提示藤黄健骨片治疗本病具有发挥缓慢、疗效持久的特点，即补之宜缓、补之宜久。并且藤黄健骨片在治疗期间安全性好，对于改善患者的日常生活能力、提高患者的生活质量有一定的意义和价值，值得更进一步的临床研究，更深层次的药理探讨及挖掘工作。

本项研究不足之处在于膝关节WOMAC量表评分以及中医疗效判定标准均缺乏客观项目，且指标相对单一，试验未采用盲法设计，使患者在进行自主评分时具有一定的主观性，结果具有一定的偏倚性。同时疗程只有28d，入组病例较少，不能充分广泛的观察中药在长期治疗膝关节骨性关节炎过程中的疗效，以及可能带来的X线等客观指标的变化，后续更应深层次的研究长期的中药治疗在延缓疾病进展方面可能存在的作用以及可能的作用机制等，以期对膝关节骨关节炎的中医治疗提供更高级的医学循证证据。