科研成果转化为有机化学研究与创新实验项目的探索与实践

齐 林， 王力竞， 闰明涛

（河北大学a.化学国家级实验教学示范中心；b.化学与环境科学学院，河北保定 071002）

0 引 言

“有机化学”是发现新物质、创造新物质的科学，作为化学领域的一个重要分支，是我校化学、化工、材料、药学、环境和生命科学等专业的重要基础课程。有机化学实验是有机化学教学的重要组成部分，在巩固学生有机化学理论知识、培养学生动手实践能力、创新思维和科学实验素养方面具有不可代替的作用［1-3］。2019年10月，教育部出台了《关于深化本科教育教学改革全面提高人才培养质量的意见》，其中明确提出“推动科研反哺教学。强化科研育人功能，推动高校及时把最新科研成果转化为教学内容，激发学生专业学习兴趣。”因此，为了培养化学专业学生的实践能力和创新能力［4-6］，探索将更多的科研成果转化为本科生实验项目具有重要意义［7-8］。

本文基于科研实验“铜催化下烯基腙和简单胺的双胺化反应”，将其设计成面向化学专业本科生的有机化学研究与创新实验［9］，不仅紧密联系过渡金属催化烯烃类底物通过串联环化／双官能团化策略构建功能化含氮杂环化合物的研究热点，同时使学生能够全面实践科研的全过程，主要包括底物的制备，过渡金属催化反应的实施，产物结构的表征，对于提高学生知识水平和科研能力具有重要意义［10-11］，为开展科研创新活动奠定基础。另外，该实验内容兼具基础性和前沿性，更有利于培养学生独立分析问题、解决问题的能力，塑造学生的科研思维［12-13］。最后，根据研究与创新实验项目开设要求对科研成果进行了具体设计，包括实验目的、实验内容、思考与讨论、选修人数和学时设计、实验报告、成绩考核等6个方面，确保了科研课题高质量地向本科生实验教学内容转化。

1 有机化学研究与创新实验设计的相关背景和理论依据

邻二胺类化合物是一类重要的分子骨架，广泛应用于生物活性物质、催化剂、材料以及配体中［14］。其合成研究一直备受关注，其中通过烯烃的双胺化反应来构建这类物质已成为最直接和有效的工具之一。特别是大量的过渡金属催化方法被相继报道：人们利用外部氧化剂，实现了过渡金属催化下烯烃和N，N′-二取代脲的双胺化反应；此外，使用二氮丙啶类化合物，N-氟代苯磺酰亚胺，或O-异羟肟酸作为内部氧化剂和氮源也能顺利构建这类骨架。虽然双胺化反应已取得了显著进展，但是也应看到目前仍然存在的一些局限和不足，如大部分方法需要化学计量，环境不友好的强氧化剂，需要高温条件等。因此，发展温和条件下的，绿色和高效的烯烃双胺化方法依然十分迫切。另一方面，吡唑啉衍生物具有包括抗增殖，抗疟疾和抗菌在内的多种生物活性，是有机和药物化学家十分感兴趣的一类含氮杂环类化合物。通常，吡唑啉类物质是通过热环化反应合成的，往往在底物适用性上受限较大。近年来，通过腙自由基介导下β，γ-不饱和腙的双官能团化反应构建功能化吡唑啉已成为新的有力方法［15］。综上，在该实验项目中，将在铜催化下利用β，γ-不饱和腙与简单胺的直接双胺化反应来制备相应的氮取代的吡唑啉类衍生物。

2 有机化学研究与创新实验的内容

2.1 实验目的

使学生全面实践有机合成科研的全过程，学习掌握底物的制备，过渡金属催化反应的实施以及产物结构的各种表征方法，从而提高学生实验的动手实践能力，培养并提高学生对有机合成的研究兴趣，拓宽视野，激发科研热情，为开展科研创新活动奠定基础：①学习并掌握β，γ-不饱和腙的合成原理和方法；②学习醛酮的亲核加成反应，学习醇的选择性氧化反应；③强化柱色谱及薄层色谱法的基本操作；④通过β，γ-不饱和腙与简单胺的双胺化反应了解过渡金属催化下烯烃的串联环化／双官能团化反应策略；⑤通过该实验学习核磁共振谱法、质谱法、红外光谱法在有机合成研究中的应用；⑥加强学生查阅、理解、掌握和运用文献的能力，提高理论联系实际，解决客观问题的能力。

2.2 实验内容

(1)β，γ-不饱和腙1a的合成

首先将苯甲醛（1.0 equiv.）和2-甲基-4溴-2-乙烯（2.0 equiv.）加入在0℃下搅拌的THF／H2O（1∶1）溶液的圆底烧瓶中。然后将Zn粉（2.0 equiv.）缓慢加入上述混合物中，在室温下搅拌24 h，期间通过TLC监测确定反应完成。接着在0℃下加入1N盐酸溶液，将THF层与水层分离，用乙醚萃取3次，合并有机层，最后用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得粗产物可直接用于下一步而无须纯化。

首先在0℃下，向上步所得粗醇中加入乙醚溶液，搅拌，并滴加Jones试剂（2.0-4.0 equiv.）。然后升温至室温并搅拌1 h。接着将乙醚层从水层中分离，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，通过快速硅胶柱色谱法纯化粗产物。

向所得酮（1.0 equiv.）的无水乙醇溶液中加入苯肼（1.5 equiv.）和乙酸（0.2 equiv.）。混合物在回流下搅拌，期间通过TLC监测确定反应完成。然后将混合物直接真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化粗产物，以60-70%收率得到腙。

(2)产物3a的合成

首先惰气氛围下，将0.2 mmol 1a，0.4 mmol PhNH22a，0.1 mmol Cu（OAc）2和0.1 mmol K2CO3加入到3 mL DMSO中并于室温下搅拌25 h。期间通过TLC监测确定反应完成，然后将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。接着合并有机层，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩并通过快速硅胶柱色谱法纯化（洗脱剂：EtOAc／石油醚1／100-1／20，v／v），理论上可得到预期产物3a（83%）。

(3)数据处理。对胺代吡唑啉产物3a进行核磁、质谱和红外的测试并整理相关数据，计算底物β，γ-不饱和腙1a和胺代吡唑啉产物3a的收率。

2.3 思考与讨论

（1）苯甲醛和2-甲基-4-溴-2丁烯生成醇的反应涉及哪个人名反应？反应机理是什么？

（2）该实验中用到Jones试剂作为氧化剂，Jones试剂是什么？怎么配制？除此外在醇的氧化反应中，还有哪些常见的选择性氧化剂？

（3）醛、酮的亲核加成反应的机理是什么？

（4）无水无氧操作有哪些注意事项？

2.4 选修人数和学时设计

选修人数12人／项目，分成4个实验研究小组，每组3人，不同组学生的研究方向相同，但不同组间的实验内容不同，实验结果具有学术探索性、不确定性。

合计34学时，其中15学时进行β，γ-不饱和腙1a的合成实验，5学时进行胺代吡唑啉产物3a的制备实验，5学时整理产物收率和结构测试表征的相关数据，9学时进行讨论、分析、总结、汇报。

2.5 实验报告

实验报告形式为书面课题研究报告及PPT报告。

2.6 成绩考核

总共分为5部分，分别为：实验操作（40分）、产品外观及产量（15分）、数据处理（15分）、实验报告（20分）、汇报（10分）。

3 运行成效

科研成果转化的有机化学研究与创新实验项目运行2年来，近50名学生进行了实验，得到了广泛认可，实验效果良好。申请河北省高等学校教育教学改革研究与实践课题1项，申请河北大学科研成果转化为教学资源项目1项，申请河北大学化学与环境科学学院第二批本科教学改革项目1项，获批国家级大学生创新创业训练计划项目2项，参与发表的论文4篇，该实验项目编入了《化学研究与创新实验（I）》教材并出版。通过该实验项目，学生系统的实践了有机化学科研的全过程，增强了对有机合成的研究兴趣，同时学生的实验操作能力、数据处理能力、分析解决问题的能力明显提高，为今后的升学深造和就业奠定了基础。

4 结 语

通过对科研实验“铜催化下烯基腙和简单胺的双胺化反应”转化成有机化学研究与创新实验项目的探究与实践，项目运行2年来，总结经验如下：

（1）科研成果具有较强的系统性和综合性，需将课题内容进行合理拆分，学生分阶段、分层次地进行实验，并联系每个阶段的理论知识分析解决问题，有利于把所学的知识和掌握的实验技能运用到实践中。

（2）完成一个有机化学研究与创新实验项目需要很长的时间和大量的知识积累，在34学时的限制下，每个实验小组自主安排时间，合理分工，小组3名成员既要及时完成自己的实验任务，又要彼此之间协作默契，培养了学生的团队协作能力。

（3）实验报告采用书面课题研究报告，同时用PPT进行工作汇报，对学生而言具有挑战性，要不断地鼓励学生突破自我，培养其严谨求实、大胆创新的科研态度。

（4）汇报环节中，每小组都要进行实验汇报，就实验中的问题和结果进行分析讨论，帮助学生进行知识建构，体会科学研究的思维过程和思考方法。

（5）整个实验项目中，要弱化教师的知识导向作用，强化教师的研究导向作用，指导学生增强问题意识，提高其分析解决问题的能力。