二甲双胍联合甲地孕酮治疗子宫内膜不典型增生的Meta分析

李青，黄冬梅，李灿灿

（郑州大学第二附属医院妇产科，河南 郑州 450014）

0 引言

子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，在全球范围内是女性癌症相关死亡的第六大主要原因[1]。2014年WHO将子宫内膜增生分为不伴有不典型的增生（hyperplasia without atypia）和不典型增生（atypical hyperplasia）两大类，并且认为子宫内膜不典型增生是I型子宫内膜癌的癌前病变[2,3]，且高达60%的子宫内膜不典型增生已经或将要发展为侵袭性子宫内膜癌[3]。子宫内膜不典型增生好发于育龄期女性，且逐渐呈现年轻化趋势，其治疗主要为应用大剂量孕激素的保守治疗，约70%可转化为正常子宫内膜[4]，若保守治疗无效，需切除子宫。

患有子宫内膜不典型增生的女性大多合并胰岛素抵抗、代谢综合征[4]，二甲双胍是双胍类胰岛素增敏剂，广泛应用于胰岛素抵抗和2型糖尿病患者。研究证明，二甲双胍可以逆转内膜增生[5]，Campagnoli 等[6]研究认为二甲双胍可通过抑制子宫内膜癌细胞增殖从而预防子宫内膜癌的发生发展，其研究结果提示二甲双胍可能是治疗子宫内膜不典型增生的有效药物。本文旨在通过Meta分析评价二甲双胍联合甲地孕酮能否提高子宫内膜不典型增生的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准

纳入标准：⑴中英文文献；⑵研究设计为随机对照试验（RCT）；⑶参与者子宫内膜活组织检查病理提示为不典型子宫内膜增生；⑷治疗组使用二甲双胍联合甲地孕酮，対照组单独使用甲地孕酮；⑸观察指标：有效率、卵泡 刺 激 素（Follicle Stimulating Hormone,FSH）、黄 体 生 成素（Luteinizing Hormone,LH）、雌二醇（Estradiol,E2）。纳入文献至少包括以上观察指标的一种。

1.1.2 排除标准

排除标准：⑴非RCT试验和非临床试验研究；⑵综述、病例报告、书信、评论、会议摘要、经验总结类文献；⑶重复发表、资料不全、无法获取全文的文献；⑷缺乏完整的实验数据；⑸失访率＞20%的研究；⑹合并其他治疗方式且暂不能排除其影响者；⑺无组间基线比较者。

1.2 文献检索

检索数据库包括CNKI、CBM、维普数据库、万方数据库、Pubmed、the Cochrane Library、the Web of Science、Embase数据库。检索时间均从建库至2020年04月。英文检索词包 括“Atypical Endometrial Hyperplasia”、“metformin” 及“megestrol”及其相关自由词；中文检索词包括“子宫内膜不典型增生/不典型子宫内膜增生”、“二甲双胍”及“甲地孕酮”。查阅纳入文献的参考文献以补充获取相关文献。

1.3 文献筛选和资料提取

2名研究者独立阅读文献题目、摘要、全文，按照文献纳入及排除标准筛选文献，并对纳入文献进行深入阅读，提取相关资料。如遇分歧则应进行讨论或由第三方协助判断。提取的资料包括：研究者、发表年份、年龄、样本量、干预措施（试验组及对照组例数、二甲双胍和甲地孕酮的剂量、服药频次及疗程）、结局指标{有效率、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）}。

1.4 质量评价

2名研究者依据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估标准对纳入的研究进行独立质量评价，如遇分歧则应进行讨论或由第三方协助判断。

1.5 统计学分析

Meta分析采用统计软件Stata15.1对所收集的数据进行统计学分析；分类资料采用相对危险度（Relative Risk，RR）及其95%置信区间（Confidence Interval，CI）为效应分析统计量，连续性变量资料采用标准化均数差（StandardMean Difference，SMD）及其95%置信区间（Confidence Interval，CI）为效应分析统计量。Q检（检验标准为α=0.05）结合I2定量对纳入研究进行异质性检验，若I2＜50%或P＞0.05，则表明各研究结果之间无统计学异质性，采用固定效应模型进行数据合并；若I2＞50%或P＜0.05，则表明各研究结果之间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行数据合并，并通过亚组分析和敏感性分析寻找导致异质性的可能原因。采用Egger’s 检验及Begg’s检验评估发表偏倚。所有检验均为双侧检验且P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献基本特征

2.1.1 文献检索结果

共检索出文献174篇，使用Endnote去重后剩余85篇，阅读文章题目及摘要后初筛删除63篇，阅读全文后复筛删除6篇，最终纳入文献6篇。文献检索流程和结果见图1。

图1 文献检索流程图

2.1.2 纳入文献基本特征

共计纳入患者556例，其中试验组（二甲双胍联合甲地孕酮）278例，对照组（甲地孕酮）278例。纳入研究的各项基线指标均具有可比性。纳入研究的基本资料见表1。

表1 纳入文献基本特征表

2.2 质量评价

依据Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入的研究进行质量评价,其结果以偏倚风险图表示，见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗有效率

本研究纳入的6篇文献中，有5篇文献[7,8,10-12]报道了治疗有效率的情况。异质性检验结果提示无统计学异质性（I2=0.0%，P=0.567），采用固定效应模型，结果显示RR=1.32，95%CI：1.18～1.47，P＜0.001，两组数据差异具有统计学意义。见图3。

对纳入的5篇文献进行发表偏倚分析，以logRR为横坐标，以se(logRR)为纵坐标绘制漏斗图（见图4），结果显示漏斗图不完全对称，对漏斗图进行Egger’s检验（见表2），结果显示：t=7.63，P=0.005，提示纳入文献存在发表偏倚，可能与所纳入的文献全部为中文文献，发表是阳性结果较易发表以及所纳入的研究数较少导致检验效力不足等因素有关。

图2 纳入文献偏倚风险图

图3 两组治疗不典型子宫内膜增生后有效率比较森林图

表2 纳入文献Egger’s检验结果

2.3.2 FSH

5篇文献[7-11]报道了实验组与对照组治疗后FSH指标变化。Meta分析显示各研究结果具有异质性（I2=93.3%，P＜0.001），采用随机效应模型分析，结果显示两组FSH水平差 异 具 有 统 计 学 意 义（SMD=-1.72，95%CI：-2.59～-0.85，P＜0.001）。见图5。通过年份、治疗疗程进行亚组分析，提示年份及治疗疗程不是该异质性的来源。敏感性分析显示马涛等[9]研究可能是其异质性的主要来源，见图6。Egger’s检验和Begg检验的检验值（P值）分别为0.09和0.806，均大于0.05，表明不存在发表偏倚。

2.3.3 LH

5篇文献[7-11]报道了实验组与对照组治疗后LH水平变化。Meta分析显示各研究结果具有异质性（I2=68.8%，P=0.012），采用随机效应模型分析，结果显示两组LH水平差 异 具 有 统 计 学 意 义（SMD=-1.45，95%CI：-1.83～-1.06，P＜0.001）。见图7。通过年份、治疗疗程进行亚组分析，提示年份及治疗疗程不是该异质性的来源。敏感性分析显示试验组与对照组治疗后关于LH指标变化的汇总结果较稳健，见图8。Egger’s检验和Begg检验的检验值（P值）分别为0.275和0.462，均大于0.05，表明不存在发表偏倚。

图4 纳入文献Meta分析漏斗图

图5 二甲双胍联合甲地孕酮降低FSH水平森林图

图7 二甲双胍联合甲地孕酮降低LH水平森林图

图6 二甲双胍联合甲地孕酮降低FSH敏感性分析

2.3.4 E2

5篇文献[7-11]报道了实验组与对照组治疗后E2水平变化。Meta分析显示各研究结果具有异质性（I2=95.3%，P＜0.001），采用随机效应模型，结果显示两组E2水平差异具有统计学意义（SMD=-1.69，95%CI：-2.72～-0.66，P＜0.001）。见图9。通过年份、疗程进行亚组分析，提示年份及治疗疗程不是该异质性的来源。敏感性分析显示姚婷婷等[7]及马涛等[9]两项研究是影响其异质性的主要来源，见图10。Egger’s检验和Begg检验的检验值（P值）分别为0.027和0.027，均小于0.05，表明该纳入文献存在发表偏倚，可能与纳入的样本量较少以及阳性结果更易于发表有关。

图8 二甲双胍联合甲地孕酮降低LH敏感性分析

图9 二甲双胍联合甲地孕酮降低E2水平森林图

图10 二甲双胍联合甲地孕酮降低E2敏感性分析

3 结论

在子宫内膜不典型增生保守治疗过程中，大约有30%的患者会出现孕激素抵抗，Wang et al[13]研究证实在孕激素治疗完全有效的子宫内膜样本中无Nrf2和AKR1C1的表达，而在部分有效或无效的样本中Nrf2和AKR1C1高表达，提示孕激素抵抗与Nrf2和AKR1C1相关。研究证实Nrf2以剂量依赖的方式增强AKR1C1的表达，二甲双胍可通过抑制Nrf2和AKR1C1的表达以对抗孕激素抵抗。Fan, R., et al[14]研究证实Nrf2和survivin在孕激素抵抗的子宫内膜样本中高表达，二甲双胍可通过下调Nrf2和survivin增加孕激素的敏感性，再次证实二甲双胍对于子宫内膜不典型增生的治疗效果。一项系统评价和Meta分析[15]结果显示二甲双胍可能有助于子宫内膜不典型增生逆转为正常子宫内膜组织，减少提示肿瘤进展的与细胞增殖有关的生物标记物水平，并且可提高子宫内膜癌的总体存活率。一项使用二甲双胍预防子宫内膜不典型增生的研究[16]中，3年无复发生存率高达93%，且无明显毒副反应，该研究认为二甲双胍可以抑制孕激素治疗后复发。一项单盲临床试验[17]显示：二甲双胍联合甲地孕酮与单独使用甲地孕酮均对子宫内膜增生有效，但在降低子宫内膜厚度方面，单独使用甲地孕酮较二甲双胍与甲地孕酮联合使 用 效 果 更 佳[（12.73 ± 6.04） mm vs （8.55 ± 3.43） mm,P＜0.001]，与本文结论不符。

在一项对照、单盲、前瞻性队列研究中，W.Shan，et al[4]对22名选择保守治疗的子宫内膜不典型增生患者分别给予二甲双胍联合甲地孕酮和单独使用甲地孕酮治疗，治疗12周后，与单独使用甲地孕酮相比，实验组（二甲双胍联合甲地孕酮）的完全缓解率较高（75%vs 25%,P=0.105）。虽然P值在0.05以上，但该研究认为二甲双胍辅助治疗子宫内膜不典型增生的疗效明显优于单独使用甲地孕酮。

目前关于二甲双胍联合甲地孕酮治疗子宫内膜不典型增生的临床研究[4,16,18]的样本量均较小，且二甲双胍及甲地孕酮的剂量并不完全一致，致使证据等级较低，难以使人完全信服，迫切需要前瞻性、大样本的随机对照试验去进一步证实。Mitsuhashi,et al[19]正在进行的一项关于二甲双胍联合甲地孕酮治疗子宫内膜不典型增生和中国内膜癌的剂量反应性试验，该试验旨在确定二甲双胍和合适剂量。目前该研究正在进行中。

本研究共计纳入6篇文献，按干预措施分为试验组（二甲双胍联合甲地孕酮）与对照组（单独使用甲地孕酮）。总体结果显示二甲双胍联合甲地孕酮相较于单独使用甲地孕酮可明显提高治疗有效率，并且可降低FSH、LH、E2的水平，改善卵巢内分泌功能，有利于改善子宫内膜不典型增生治疗后的妊娠结局。

本次分析的局限性：⑴纳入研究的样本量较小，且各项研究间异质性差异较大，通过发表年份及治疗疗程进行亚组分析尚未找出明确的异质性来源，不排除药物制剂、患者依从性以及各项研究间子宫内膜不典型增生程度的差异的潜在影响。⑵本文虽已进行数据库的全面检索，但不排除由于条件限制导致部分符合纳入及排除标准的文献未纳入，且本次Meta分析仅检索中英文文献，因语种限制可能导致期刊收录不全。⑶所纳入的研究存在多个结局指标，但本文仅选取了有代表性的4个指标。综上，本研究结果仍需要前瞻性、多中心、大样本、高质量的随机对照试验证实。