硝苯地平缓释片Ⅰ释放度影响因素研究

2021-06-24刘景宜

药品评价 2021年8期

刘景宜

洛阳市食品药品检验所，河南洛阳 471023

硝苯地平缓释片Ⅰ是常用的降压药之一，硝苯地平血药浓度时间曲线平缓长久，每服用一次能维持最低有效血药浓度（10 ng/mL）长达12 h。不同时间的释放度关系到药效的好坏，合理准确测定释放度的结果比较重要。本试验参照国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-056）-2004Z 及《中国药典》2015 年版四部通则0931 第二法及通则0401 进行实验。

1 仪器与试药

1.1 仪器

UV-2401PC 紫外可见分光光度计（日本岛津公司）；UV-2700 紫外可见分光光度计（日本岛津公司）；FADT-801 自动取样溶出系统（上海富科思分析仪器有限公司）；MSA224S-1CE-DU 电子天平（德国赛多利斯）；RCZ-8M 溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）。

1.2 试药

硝苯地平对照品批号：100338-201806，规格：100 mg/支，中国食品药品检定研究院生产，含量：99.9%。硝苯地平缓释Ⅰ样品为河南省2020 年硝苯地平类专项抽检样品；硝苯地平缓释片Ⅰ样品收集情况及执行标准，见表1。

表1 样品收集情况及执行标准

2 方法与结果

2.1 对照品的影响因素

对照品的制备：精密称取硝苯地平对照品约12.5 mg，置25 mL 量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2 mL，置100 mL 量瓶中，加盐酸溶液稀释至刻度，作为对照品溶液［1］。

配制对照品，总计7 次，测定吸光度，计算吸光度与对照品浓度的比值，再计算7 次比值的RSD（测定吸光度时紫外可见分光光度计均重新关机再开机）。测量数值与计算结果见表2。

表2 测量数值与计算结果

由表2 可见，对照品吸光度和浓度比值比较恒定，对照品状态稳定，对结果影响较小。实际工作中，配制一次对照品，测定吸光度后可以在紫外可见分光光度计状态稳定时多次使用该次测量结果，不需要每次在做释放度时重新配制对照品。

2.2 滤膜的影响因素

在对陕西A 药厂的样品做检验时，采用溶出仪自动取样，最后得到的检验结果与药厂的检验结果存在较大差异，与厂家技术人员沟通后，又对可能影响释放量的各种因素充分验证后，认为造成结果差异的因素为滤膜的孔径、材质［2-8］。

根据《中国药品检验标准操作规范》2019 年版的规定，在对样品进行检验前，先对对照品溶液进行了滤膜吸附的检查。方法如下：用对照品溶液规定的方法测定吸光度，然后用滤膜滤过后再测定吸光度，滤膜吸附应在2%以下［9-10］。对照品溶液在最大吸收238 nm 处测定吸光度，数据见表3。

表3 滤膜过滤后对照品数据及误差

由表3 可见，滤膜的孔径、材质对结果影响很大，其中尼龙材质的滤膜对结果影响较小，在规定的2%范围以内，因此选择使用津腾0.8 μm 尼龙滤膜做为样品过滤时使用的滤膜。在进行样品实验前，先进一步对津腾0.8 μm 尼龙滤膜进行对照品吸附验证，防止表3 数据为偶然现象。数据见表4。

表4 津腾0.8 μm尼龙滤膜过滤后吸光度

由表4可见，津腾0.8 μm尼龙滤膜符合实验要求。

下面对6 个厂家8 个批次的样品，根据WS1-（X-056）-2004Z 标准进行2 h 的释放度测定，采用手动取样，分别使用溶出仪自带的滤膜过滤和使用津腾0.8 μm 尼龙滤膜过滤，比较吸光度的误差。数据见表5。

由表5 可见，使用不同的滤膜过滤对检验结果影响是很大的，误差范围5.1%～9.4%。在标准WS1-（X-056）-2004Z 中，对2 h 释放度规定的范围为30%～55%，其中陕西A 公司3 个批号的产品在用仪器滤膜过滤时，检验结果是不合格的，在用津腾滤膜过滤后，检验结果为合格，由此可见，在检验工作中需要手动取样后选择合适的滤膜过滤，尤其是对一些检验结果在边缘的药品。

表5 样品2 h吸光度数据

下面对2 个厂家4 个批次的样品，根据WS1-（X-056）-2004Z 标准进行4 h、8 h 的释放度测定，采用手动取样，分别使用溶出仪自带的滤膜过滤和使用津腾0.8 μm 尼龙滤膜过滤，比较吸光度的误差。数据见表6。

由表6 可见，使用不同的滤膜过滤时，两者在4 h 的误差为3.5%～4.7%，在8 h 的误差为2.4%～3.7%，由此可见，使用不同的滤膜对检验结果的影响随时间的变长是逐渐降低的。

表6 样品4 h、8 h吸光度数据

2.3 温度的影响因素

《中国药典》2015 年版四部通则0931 规定溶出介质温度为37.0±0.5 ℃，而在实际工作中发现，溶出介质温度分别为36.5 ℃和37.5 ℃时，也会对释放度结果产生一定影响。选择陕西A 公司，批号191111 的产品，在36.5 ℃和37.5 ℃时，在2 h 各进行3 次测定。36.5 ℃测得吸光度的平均值为0.313 8，37.5 ℃测得吸光度的平均值为0.321 1，两者差值为2.3%。由于样本的数量较少以及样本之间的不均一性，差值2.3%并不能完全反映出温度对释放度的影响，但也说明当温度不够准确或波动较大时会对释放度结果产生一定影响。