左乙拉西坦与丙戊酸钠治疗儿童枕叶癫痫睡眠中癫痫性电持续状态的疗效及对认知功能的影响比较

李立佳，邹琴，阎青青，王丹，冯业成

(海南医学院第一附属医院，海南海口 570102)

枕叶癫痫(occipital epilepsy，OE)是一组有特征表现的癫痫综合征，因其临床表现复杂多样，故常易误诊误治。枕叶癫痫的预后与脑电图表现及对抗癫痫治疗反应相关[1-2]。有报道[3]认为，枕叶癫痫并非总是良性的，有时是难治性的，尤其是脑电图(EEG)出现睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep，ESES)的患儿。ESES最突出的特征是睡眠中电持续状态和高级皮层功能损伤，导致认知功能和智力障碍，是引起神经心理损伤的主要原因[4-5]。ESES持续时间越长，神经心理损伤越重，预后越差。ESES治疗既要控制癫痫发作又要改善脑电图情况，故早期安全有效的治疗对改善预后至关重要。而ESES目前尚无统一的治疗标准，枕叶癫痫常用的抗癫痫药(AEDs)丙戊酸钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平等均有一定疗效。卡马西平可加重儿童枕叶癫痫(COE)发作诱发ESES影响认知功能及行为；奥卡西平对伴ESES的COE，可控制癫痫发作但不能改善脑电图，甚至加重ESES；苯巴比妥对患儿神经精神发育及认知功能影响较大[6-7]。丙戊酸钠是一种广谱AEDs，对多种类型的癫痫发作均有效，是儿童常用的一线AEDs，但对认知功能有一定影响，且对ESES疗效不理想[7-9]。新型抗癫痫药物左乙拉西坦对癫痫患儿认知功能的影响总体是积极有益的[7]，对控制局灶性癫痫、Rolandic癫痫的临床发作、改善脑电图情况及改善癫痫儿童的认知功能均明显优于丙戊酸钠及卡马西平[9-10]。目前国内外关于儿童枕叶癫痫睡眠中癫痫性电持续状态(COE-ESES)的治疗报道鲜见，本研究通过观察比较左乙拉西坦与丙戊酸钠治疗COE-ESES的临床疗效及对认知功能的影响，随访监测药物不良反应发生情况，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月至2017年6月在我院儿科就诊的42例COE-ESES患儿，按就诊序号奇偶数分为左乙拉西坦组和丙戊酸钠组各21例。诊断标准：(1)COE的诊断标准：特定的发病年龄；部位相关的发作症状，包括视觉症状、惊厥性表现及偏头痛症状，枕区或后头部为主的EEG癫痫样放电[1]。(2)ESES：棘慢波指数(SWI)≥85%[11]。纳入标准：(1)符合COE诊断标准并符合ESES标准；(2)语言发育正常；(3)未经其他抗癫痫药物治疗。排除标准：(1)孤独症、孤独谱系障碍、语言发育异常、脑性瘫痪等；(2)存在遗传代谢性疾病、免疫缺陷性疾病、肝肾疾病、血液系统疾病等；(3)使用其他抗癫痫药物、曾经使用丙戊酸钠或左乙拉西坦治疗；(4)依从性差(不同意用药、不按时服药及复诊)。两组患儿首次癫痫发作年龄、发现ESES年龄、癫痫发作病程(1～2年)、性别等一般资料比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2 病史资料

42例患儿中视觉阳性症状(视错觉、亮点、视物闪光、视幻觉)19例，其中左乙拉西坦组9例、丙戊酸钠组10例；视觉阴性症状(黑矇、视力下降、偏盲)9例，其中左乙拉西坦组5例、丙戊酸钠组4例；头和眼向一侧偏转伴眼震颤、眼睑和或面部痉挛25例，其中左乙拉西坦组14例、丙戊酸钠组11例；发作后枕部头痛15例，其中左乙拉西坦组7例(头痛伴黑矇4例)、丙戊酸钠组8例(头痛伴视物模糊、呕吐2例)。所有患儿均无全身性发作，发作时均无意识障碍。所有患儿发病前语言智力发育均正常，均无癫痫家族史。有高热惊厥史5例，其中左乙拉西坦组3例、丙戊酸钠组2例。两组患儿发病到出现ESES的时间为1～2年。曾就诊于眼科17例(左乙拉西坦组9例、丙戊酸钠组8例)，诊断癫痫但家长不接受抗癫痫药物治疗13例(左乙拉西坦组5例、丙戊酸钠组8例)，未明确诊断8例(左乙拉西坦组5例、丙戊酸钠组3例)；两组患儿均有2例未曾就诊。

1.3 辅助检查

1.3.1 影像学检查 所有患儿均行头颅MRI检查。左乙拉西坦组：左枕软化灶改变1例，右颞叶、基底节软化灶1例。丙戊酸钠组：右侧枕叶软化灶1例。

1.3.2 EEG检查 所有患儿每次行EEG检查均需要住院1 d。EEG检查方法：应用美国VIASY-Nicoletone 32通道视频脑电图仪，按照国际10/20系统安放19导电极连续监测8～16 h，至少包括1个完整觉醒-睡眠周期。EEG表现：发作间期两组患儿均有2例清醒期背景变慢，其余患儿清醒期背景均正常。两组患儿发作间期均有痫样放电，左乙拉西坦组枕叶和其他脑区均有痫样放电18例，痫样放电局限于枕叶3例；丙戊酸钠组枕叶和其他脑区均有痫样放电17例，痫样放电局限于枕叶3例，痫样放电局限于颞叶以后颞为主1例。所有患儿睡眠期双侧枕、后颞区为主棘波或尖(棘)慢波接近持续发放。非快动眼睡眠期(NREM期)持续棘慢波发放占整个NREM期的85%～95%。两组患儿在EEG监测期间均未发现临床发作。

1.4 方法

经海南医学院第一附属医院伦理委员会批准。左乙拉西坦组给予左乙拉西坦片(开浦兰，比利时优时比公司，规格0.25 g)，起始剂量10 mg/kg，2次/日，每1～2周增加10 mg/kg，2次/日，直至增加到维持剂量30～40 mg/(kg·d)，分2次服用。丙戊酸钠组给予丙戊酸钠口服液(德巴金)，起始剂量20 mg/(kg·d)，2次/日，依据血药浓度及临床发作情况可加大剂量至30 mg/(kg·d)，2次/日。左乙拉西坦及丙戊酸钠均为首次用药。所有患儿服药前均进行头颅MRI、脑电图、心电图、血常规、血生化检查，服药1周后复查血常规、肝肾功能，1个月后再次复查血常规、肝肾功能同时复查脑电图，以后每 3个月复查脑电图一次，丙戊酸钠组1周、1个月、3个月均复查丙戊酸血药浓度。治疗过程中家长配合记录发作情况，监测不良反应发生情况。

1.5 疗效判定标准[12]

对临床发作的疗效判定：显效—发作完全消失；有效—发作减少≥50%；无效—症状加重或发作频率无明显改变(发作减少<50%)。对脑电图改善的疗效判定：显效—SWI从>85%减少至<50%；有效—SWI减少>20%，但仍>50%；无效—SWI减少<20%。

1.6 认知功能评估

所有患儿治疗前及治疗后6个月均采用1986年中国修订的韦氏儿童智力量表(WISC-CR)测试计算语言智商(VIQ)、操作智商(PIQ)及总智商(FIQ)，评估智力情况。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

左乙拉西坦组治疗对临床发作的开始有效时间为14 d，完全控制时间最早为20 d，ESES开始改善时间为1个月；丙戊酸钠组治疗对临床发作的开始有效时间为10 d，完全控制时间最早21 d，ESES开始改善时间3个月。

左乙拉西坦组对临床发作的总有效率为76.2%，与丙戊酸钠组的61.9%比较，差异无统计学意义(χ2=1.00，P>0.05)；左乙拉西坦组对脑电图改善的总有效率为66.7%，高于丙戊酸钠组的42.9%(χ2=2.40，P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿临床疗效比较

2.2 两组患儿治疗前后智商比较

治疗前，左乙拉西坦组PIQ(101.5±2.5)分、VIQ(91.5±2.5)分、FIQ(91.3±2.0)分，丙戊酸钠组PIQ(101.7±2.5)分、VIQ(91.5±2.7)分、FIQ(91.6±2.0)分，两组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，左乙拉西坦组PIQ(102.1±3.2)分、VIQ(99.9±5.9)分、FIQ(99.9±5.8)分，丙戊酸钠组PIQ(101.8±3.3)分、VIQ(93.4±4.2)分、FIQ(93.1±3.7)分，两组FIQ、VIQ评分比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，而PIQ评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 不良反应

两组患儿均按适宜的药物剂量一直治疗，治疗后1、3、6个月均返院复诊观察临床发作情况及不良反应，之后进行门诊或电话随访6～8个月。左乙拉西坦组有 1例患儿烦躁、易怒，予放慢加量处理之后逐渐好转。丙戊酸钠组有2例患儿出现不良反应，其中1例肝功能轻度损伤，予护肝处理后恢复；另1例体质量增加明显(肥胖)，予适当饮食控制增加运动量后好转。两组患儿不良反应发生率均较低。

3 讨论

ESES是一种年龄依赖的特殊EEG现象，起病年龄多在3～14岁，具有一定的自限性，EEG主要特点为清醒期电持续状态消失，或表现为局灶或多灶性棘波，慢波睡眠期大量棘慢波接近持续性发放[11]。本研究 42例 ESES发病年龄4.7～8.3岁、EEG特征与报道[11]一致。本研究中，由于患儿临床症状较轻，多以眼部症状为主，家长未能及时重视而导致诊治延误；ESES发生率较高，可能与治疗延误有关。ESES多伴有不同形式的癫痫发作和不同程度的神经心理损伤。而发作间期放电与癫痫发作不成比例，癫痫发作缓解后发作间期痫样放电仍持续，是引起神经心理损伤和认知功能障碍影响预后的主要原因[13]。故如何选择安全有效的治疗药物是临床医师最为关注的问题，理想选择为既可以控制癫痫发作，又能改善持续性的痫样放电以促进神经心理损伤康复。然而目前ESES尚无统一的治疗方案，传统的AEDs如卡马西平对儿童枕叶癫痫有一定效果但对ESES效果不理想，甚至可诱发ESES。苯二氮类药物和肾上腺皮质激素对ESES均有一定疗效，但苯二氮类药物副作用较大并且影响认知功能，肾上腺皮质激素长期使用副作用明显，且停药后易复发[14]，故两者临床使用较为局限。

左乙拉西坦是一种广谱的新型抗癫痫药物，由于左乙拉西坦独特的作用机制及较少的副作用，目前已广泛应用于儿童癫痫的治疗。左乙拉西坦独特的作用机制：(1)与中枢神经突触囊泡蛋白A2结合位点特异性结合，调节囊泡内的神经递质胞外释放，阻止神经元异常放电而控制癫痫发作；(2)通过Nrf2-ARE通路导致HO-1、NQO1蛋白含量表达增多，起到抗癫痫的作用[15]。此外，左乙拉西坦还可以减少癫痫的异常网络激活，促进乙酰胆碱合成，提高患儿认知功能，增强远期记忆[16-17]。国外研究[18]发现，左乙拉西坦治疗部分性癫痫甚至是难治性部分性癫痫均有良好疗效，能有效抑制痫样放电，且能改善患儿认知功能。李小晶等[19]报道，左乙拉西坦治疗110例难治性癫痫患儿简单部分性发作、复杂部分性发作、部分性继发全面性发作总有效率分别为90.9%、93.8%、85.7%，治疗后8个月社会功能和认知功能得分较治疗前大幅度提高，说明左乙拉西坦可以有效改善难治性癫痫患儿的认知功能和生活质量。丙戊酸钠作为一种传统广谱的AEDs，对多种类型的癫痫发作均有一定的疗效，但对癫痫儿童认知功能改善不如新型AEDs[10]。目前左乙拉西坦治疗儿童局灶性癫痫及难治性癫痫的相关报道较多，但关于儿童枕叶癫痫睡眠中癫痫性电持续状态的治疗报道鲜见。本研究结果显示，左乙拉西坦和丙戊酸钠对临床发作均有效，但对EEG电持续状态的改善左乙拉西坦组明显优于丙戊酸钠组。左乙拉西坦组治疗后FIQ与VIQ评分均高于丙戊酸钠组，而PIQ评分治疗前后变化不明显，提示左乙拉西坦对儿童枕叶癫痫睡眠中癫痫电持续状态的癫痫发作、提高认知功能改善智力及脑电图电持续状态均有较理想的疗效。但本研究的样本量较小，还需要更多大样本的临床实践进一步证实。