选择性使用糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗丙种球蛋白无反应型川崎病

谢丽，沈凌，黄蓓

(广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种以全身血管炎为主要病理改变的儿童期急性发热、出疹性疾病，可引起冠状动脉损害(coronary artery lesions，CAL)并发症，已成为小儿获得性心脏病的首要病因[1]。目前公认的标准疗法是静脉输注丙种球蛋白(IVIG)联合口服阿司匹林，但仍有10%～25%的KD患儿对此治疗无反应[2]。IVIG治疗后36 h发热不退(体温≥38 ℃)或治疗2～7 d症状再现(再次出现发热和1项及以上KD症状)并除外继发感染可称之为IVIG无反应型KD[3]。再次静脉滴注IVIG是治疗无反应型KD的常用方法，但疗效低于首次IVIG，且多次重复注射IVIG增加了CAL的发生率[4]。目前应用糖皮质激素治疗无反应型KD逐渐得到广大临床医师的认可，但激素的使用时机、安全性及对CAL的远期影响等尚存争议[5-7]。本研究通过对我院收治的46例初次IVIG无反应型KD住院患儿的临床资料进行回顾性分析，探讨糖皮质激素在初次IVIG无反应型KD患儿中的应用价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2010年6月至2016年6月我院儿科收治的初次IVIG无反应型KD患儿46例，其中男31例，女15例，男女比例2.06∶1；年龄0.5～6.3岁，平均3.38岁。纳入标准：确诊为KD；确诊时均未发现有冠状动脉病变；在KD发病10 d内，给予IVIG治疗36 h体温仍>38.5 ℃，症状和体征无明显好转。根据初次IVIG无反应型KD患儿的实验室指标C反应蛋白(CRP)水平分为CRP≥100 mg/L组和CRP<100 mg/L组。

1.2 治疗方法

两组患儿确诊为KD且在发病10 d内，给予IVIG 2.0 g/(kg·d)静脉滴注，同时给予对症支持治疗。CRP<100 mg/L组再次予IVIG 2.0 g/(kg·d)静脉滴注；CRP≥100 mg/L组再予静脉滴注IVIG 2.0 g/(kg·d)联合甲泼尼龙2 mg/(kg·d)静脉滴注，用药5 d，然后改为泼尼松2 mg/(kg·d)口服，2周内减停。两组患儿均口服阿司匹林。

1.3 观察指标

记录两组患儿的总热程(发热开始至治疗后体温稳定48 h的总时间)、平均退热时间(再次治疗当天至体温稳定48 h的总时间)、实验室检查结果[白细胞计数(WBC)、血小板(PLT)、C反应蛋白(CRP)，取再次治疗前和再次治疗后1周时结果]、不良反应等。患者出院后随访1年，每3个月复查一次超声心动图，重点检查冠状动脉，分别测量左、右冠状动脉主干及病变血管的内径，观察冠状动脉管壁厚度，有无扩张、狭窄或有无血栓及冠状动脉瘤形成。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿一般资料比较

46例患儿中，CRP≥100 mg/L组共纳入29例，其中男20例，女9例，平均年龄2.2岁，总热程11.8 d；CRP<100 mg/L组17例，其中男11例，女6例，平均年龄2.3岁，总热程12.4 d。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

2.2 两组患儿热退时间、治疗前后WBC、PLT及CRP比较

两组患儿治疗后，发热消退时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前两组患儿CRP水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗前后差值(ΔCRP)比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患儿WBC比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后WBC计数、治疗前后差值(ΔWBC)比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组患儿治疗前、治疗后PLT比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 两组患儿冠状动脉病变情况比较

随访1年期间，CRP≥100 mg/L组冠状动脉扩张 3例(10.3%)，CRP<100 mg/L组冠状动脉扩张2例(11.8%)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组患儿均未发生冠状动脉瘤和血栓。

表2 两组患儿退热时间及实验室指标比较

3 讨论

3.1 川崎病治疗现状及危害

近年来，KD的发病率呈逐年增加趋势，因其致命性且易并发冠状动脉损害日益受到临床医师重视[8]。静脉输注丙种球蛋白(IVIG)作为治疗KD的一线用药，极大降低了冠状动脉损害的发生，但仍有约20%的KD患儿对首次IVIG无反应，表现为治疗后36 h，仍存在持续发热且临床症状无改善[2]。美国心脏协会指南推荐第2次IVIG治疗首次IVIG无反应型KD，但第2次IVIG治疗的效果明显低于首次治疗，并且增加了冠状动脉损害的风险[2，4-5]，给患儿带来巨大的危害。因此，如何降低首次IVIG无反应型KD的发生成为临床医师关注的热点。

3.2 如何预测IVIG无反应型KD

目前大量文献[4-5]结果显示，IVIG无反应型KD患儿出现冠状动脉病变的风险较高，尤其在第2次IVIG仍无反应患儿中。因此，早期识别IVIG无反应型KD，及时强化治疗，对其预后尤为重要。有学者[9]发现，首次IVIG无反应KD患儿血清CRP水平较高者，发生二次IVIG无反应的风险较高。CRP是一种急性时相反应蛋白，在炎症、感染、组织损伤时可明显升高，而KD作为一种血管炎性疾病，常继发CRP升高，并逐渐受到重视。Kimura M等[10]、Xie T等[11]均通过临床研究证实，CRP≥100 mg/L为二次IVIG无反应的一重要危险因素，并增加了冠状动脉病变的风险，需要增加药物进一步治疗，降低其并发症发生风险。此外，关于IVIG无反应型KD的风险预测评分系统——Kobayashi评分[12-13]也将CRP≥100 mg/L作为其重要指标之一，进一步凸显了CRP对KD治疗进展的重要性。

3.3 激素联合IVIG治疗首次IVIG无反应型KD指征

糖皮质激素具有快速、强大而非特异性的抗炎作用以及免疫抑制作用，对以全身小血管非特异性炎症反应为病理改变的KD具有较好疗效，进而预防发生冠状动脉病变的风险。Ogata S等[14]通过前瞻性研究发现，糖皮质激素联合IVIG较再次IVIG治疗IVIG无反应型KD患儿，可缩短热程和降低冠状动脉病变率。Yang X等[15]通过Meta分析也发现IVIG无反应型KD激素治疗与再次输注IVIG相比，激素可明显缩短热程且无增加冠状动脉扩张发生率。本研究发现，高CRP患儿组联合应用激素，可获得与CRP<100 mg/L组类似的退热时间和冠状动脉病变发生率，也间接证实了激素的有效性。2017年美国心脏病协会指南也建议对IVIG无反应型KD，可联合长时间(2～3周)激素联合IVIG治疗[2]。

尽管糖皮质激素治疗IVIG无反应型KD取得了较佳的临床疗效，但多数文献对糖皮质激素治疗IVIG无反应型KD的使用时机未有严格的说明，导致临床可能过度应用激素，甚至增加不良反应发生的风险，如增加血液黏稠度、纤维蛋白原浓度、血栓风险。此外激素还可引起水、电解质等代谢紊乱，还可造成成纤维细胞的破坏，影响冠状动脉修复[16-17]。因此，在治疗KD过程中，应严格把握糖皮质激素的适应证，避免过度使用带来的不良反应。Kimura M等[10]对IVIG无反应型KD患者根据CRP水平，分为高CRP组和低CRP组，高CRP组采用甲泼尼龙加IVIG治疗、低CRP组采用再次IVIG治疗，两组均可获得类似的临床疗效，并降低了激素的使用率及其可能带来的不良反应风险。本研究也采用此方法，两组患儿退热时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。虽然CRP≥100 mg/L组(使用激素)治疗后PLT水平较CRP<100 mg/L组(未使用激素)明显增加，但两组比较差异无统计学意义，可能与患儿联合使用抗凝药物相关。两组患儿治疗后，WBC较治疗前均有下降，但CRP≥100 mg/L组WBC下降幅度小于CRP<100 mg/L组，考虑与激素本身具有刺激骨髓造血作用有关[18]。两组患儿冠状动脉扩张率比较差异无统计学意义。故可以将CPR≥100 mg/L作为选择性使用糖皮质激素的一个参考指标。

总之，治疗IVIG无反应的KD患者，根据CRP值选择性使用糖皮质激素联合IVIG，可减少激素使用，并获得较好的临床疗效。本研究也存在一定不足，为单中心回顾性研究、样本较少、随访时间较短，未来需要长期、多中心、前瞻性、随机、大样本的研究进一步验证。