全身骨显像评估肺癌继发性肥大性骨关节病变

孙志勇，周 帅，黄 叶，周后蓉，陈大才，王 婷，王庆旭

肺癌术前分期常规行核医学全身骨显像（Bone scintigraphy）检查，临床实践中，常发现肥大性骨关节病（Hypertrophic osteoarthropathy,HOA）的特征影像，即四肢长骨骨膜下成骨反应明显，呈典型的“双轨征”，其易于辨识。本研究通过全身骨显像的诊断，着重观察HOA在肺癌患者中的发生率、其与肺癌的病理类型的关系以及相关影像特点。

1 资料与方法

1.1 纳入条件 回顾性分析2018年1月至2019年12月因肺癌于我院住院的患者全身骨显像影像资料，纳入患者均为活检或手术后病理证实，共258例，均于手术治疗或放化疗前行全身骨显像，而病理证实为良性肿瘤或转移性肺癌患者排除。

1.2 检查方法 上述患者均于相应时间段完成全身骨显像，显像剂为99钼-99m锝发生器（原子高科，北京）淋洗液注入双膦酸盐标记试剂盒（师宏药业，北京）制备得到99m锝-亚甲基二膦酸盐（99mTc-MDP,MDP），每批均行质量控制，放化纯度＞98%；患者静脉注射MDP剂量[11.1-14.8 MBq/kg（体重）]3-5小时后行前后位全身显像，显像仪器为signature系列e.com180型单光子断层扫描仪（西门子，德国），配置低能通用型高分辨准直器，采集矩阵为256×1024。

1.3 图像分析 由两位核医学影像医师各自独立判读，定性是否为特征影像，MDP摄取分级以及病变累及范围，标准如下。

1.3.1 HPO的阳性判断标准[1-3]四肢长骨，尤其是双侧胫腓骨皮质呈对称性MDP摄取增高（“双轨征”），或四肢长骨呈不均匀非对称性MDP摄取增高，或伴有关节周围对称性MDP摄取增高。

1.3.2 对符合HOA阳性标准的患者，根据Ali分级标准[1]，对其双侧胫腓骨皮质区域MDP摄取水平进行评级：0级为正常水平（即为阴性）；1级为轻度增高；2级为中度增高，但摄取低于腰椎摄取水平；3级为接近腰椎摄取水平；4级为显著增高，超过腰椎摄取水平。

1.3.3 将符合HOA阳性标准的患者，对其MDP摄取阳性区域的分布范围进行分类分级统计：范围A及B阳性区域限于下肢区域，其中范围A仅限于胫腓骨，范围B除了双侧胫腓骨，还涉及股骨、髌骨、足部或膝踝关节；范围C不仅限于下肢，还涉及上肢长骨，包括尺桡骨、指骨或肱骨；范围D进一步扩展至四肢骨以外，如肩胛骨、锁骨或颅骨等其他区域。

1.4 统计分析 临床数据采用SPSS18.0软件进行数据分析，数据根据类型使用t检验或卡方检验及Spear⁃man秩相关法，双侧检验，以P＜0.05认为有统计学显著性差异，有相关性时计算相关系数R。

2 结果

2.1 一般情况 纳入258例原发性肺癌患者，均于治疗前进行了全身骨显像，其中182例男性，76例女性，平均年龄（59.51±10.69）岁（34-84岁）。观察到25例患者（9.69%）为符合HOA诊断标准，其中男性20例（10.99%），女性5例（6.58%）；其中腺癌14例，鳞癌9例，腺鳞2例，21例无骨转移证据，2例为骨转移，2例为骨转移可疑。统计分析显示在HOA组与非HOA组间性别、年龄、病理分型以及是否存在骨转移情况均无显著性统计学差异。见表1。

表1 258例原发性肺癌患者临床特点

2.2 HOA患者全身骨显像影像学特征见表2。

表2 25例HOA患者阳性病灶累及范围与胫腓骨皮质区域MDP摄取强度

2.2.1 25例HOA患者均有典型的双侧胫腓骨区域“双轨征”，符合诊断标准。长骨的MDP增高主要是骨皮质区域，且长骨远端较为显著，多具有对称性。

2.2.2 根据Ali等的分级标准[1]，25例HOA患者均有胫腓骨不同程度的MDP摄取增高，摄取级别跨越Ali1级至4级。

2.2.3 其中阳性病灶区域累及范围A-D的患者分别8例、9例、5例及3例。局限于胫腓骨（范围A，8例）的患者其双侧胫腓骨皮质区域MDP摄取强度对应Ali分级为1-2级；累及下肢其他骨关节（范围B，9例）的患者其Ali分级为1级至3级；当累及范围扩大至上肢骨（尺桡骨、指骨或肱骨，范围C，5例）甚至锁骨、肩胛骨或颅骨时（范围D，3例）MDP摄取可达Ali3级至4级水平。使用Spearman秩相关法，对有序计数资料进行相关性分析，胫腓骨皮质区域MDP摄取强度Ali级别与阳性病灶区域累及范围广泛程度具有正相关，相关系数达R=0.830（P=0.001）。

2.3 随访情况 25例HOA患者中有12例患者有后续随访的全身骨显像资料及临床随访情况，发现HOA特征影像及相关临床症状改善8例，无明显变化3例，加重1例。

3 讨论

近年来，随着肺癌的诊疗水平的提高，患者的生存质量日益受到重视。HOA的发生可引起患者的疼痛，产生负面心理影响，导致诊治依从性降低，造成生存质量下降[4-5]。对于HOA的及时诊断有助于排除骨转移，提高患者的依从性及治疗信心。

HOA是以肢端皮肤及骨结构异常增生为特征，表现为杵状指、骨膜下成骨及骨关节疼痛的一组综合征[6]。肺癌是继发HOA主要病因[4]，其他肺部肿瘤及肺转移，一些肺部的良性疾病如肺部感染（肺脓肿、结核、真菌及寄生虫感染）、慢性阻塞性肺病以及囊性纤维化也可以引起，又称为肥大性肺性骨关节病（Hy⁃pertrophic pulmonary osteoarthropathy,HPOA）。胸部其他疾病、全身性疾病也可以引起HOA，另外原发性HOA也有少量报道[7]。继发性HOA的发病机理还不明确，可能与受累区域因受迷走神经支配异常而致相对应的肢端血管扩张及血流灌注增加有关[8,9]，也可能是由于肿瘤或其他疾病诱导细胞因子及生长因子，如血小板源性生长因子、前列腺素E2及血管内皮生长因子等介导有关[4，10]。但目前HOA的诊断尚缺乏可靠的血清学指标，所以影像学评估变得尤为重要，其中全身骨显像对其诊断优势明显[2，4，6]，在对患者行肿瘤分期评估的同时兼顾HOA的评估，具有很好的实用价值。在原发性肺癌患者中，以往研究[2,11-13]观察到大约3.3%-17%的患者出现HOA。我们通过回顾性分析以上258例原发性肺癌患者的全身骨显像，发现25例患者具有典型的HOA影像特征，占比9.69%，与以往研究相一致，这说明在原发性肺癌患者当中HOA并不少见。在HOA与肺癌病理类型关系的研究中，屈婉莹[2]认为腺癌引起HOA的最多，其次是鳞癌和小细胞癌，而徐海峰[14]则认为鳞癌引起HOA的最常见。造成这一分歧的原因，可能为地域及时代的差异影响到原发性肺癌的病理类型分布特点[15]。在此次研究中，将整体样本中病理类型的分布纳入统计分析，避免了肺癌病理类型分布对结果的影响，发现各病理类型间的HOA无统计学差异。既往学者的研究中，HOA患者中同时合并骨转移者占3.5%-19.6%[2,3,12]。在本研究中，HOA组的骨转移（2/25）及可疑骨转移（2/25）共占16%，虽低于非HOA组，但无统计学差异，与其他学者的报道并不矛盾。根据全身骨显像对于骨转移的诊断具有灵敏度高，特异性相对较低的特点，我们将全身骨显像有可疑骨转移，但缺乏足够证据，仍处于随访期的一部患者列入“可疑骨转移”，这需要增加随访时间，在将来的研究中进一步完善。HOA与肺癌骨转移患者的常见症状均为疼痛，其中HOA疼痛[16]主要以双下肢及关节疼痛为主，部分患者可出现全身疼痛，多数呈对称分布（如图1所示患者）；骨转移疼痛位置相对固定，非对称性分布，若转移广泛可累及全身，疼痛也可波及双侧下肢。二者单从症状表现上难以准确区别，造成患者生活质量下降，产生负面心理影响、治疗信心不足。但是，在全身骨显像上，二者影像特征迥异，易于分辨：HOA可见四肢长骨典型的“双轨征”；骨转移呈非对称性局灶放射性摄取异常增高灶，以中轴骨为主，四肢侵犯较少。通过全身骨显像行常规筛查，可有效地与骨转移进行鉴别，有助于肺癌分期及早期诊断处置。目前对HOA分级评估的标准当中仅有针对MDP摄取水平的Ali分级法[1]，但Ali分级法未将HOA阳性病灶受累范围纳入评估。也有学者尝试根据患者的症状体征进行评估，但尚未行成一致的评估方法。部分研究[1,2,17]对HOA累及范围进行了分析，受累区域阳性率由高至低依次为下肢长骨（胫腓骨、股骨、髌骨、足骨）、上肢长骨（桡尺骨、手和腕骨、肱骨），另外少数情况下累及锁骨、颅骨和肩胛骨，骨盆、椎体及肋骨等极少累及。我们的观察也与上述规律吻合，并按照发生规律，将范围按照由局部到广泛（局限于胫腓骨、局限于下肢骨、涉及上肢骨、涉及四肢骨以外）进行分级分类，利于进一步统计分析。

图1 1例HOA患者治疗前后全身骨显像对比

全身骨显像上呈现出典型的四肢长骨“双轨征”是诊断HOA的特异性影像特征[2，4]。在我们的研究中，25例患者均有双侧胫腓骨处该特征，但不同患者间其表现仍有较大的差异，MDP摄取强度跨越Ali 1级至4级。但是，在我们的研究中发现胫腓骨区域MDP摄取Ali级别与HOA受累范围广泛程度呈正相关（见结果2.2.3），未见既往相关报道。这提示我们可以结合Ali分级与受累范围对HOA患者进行更为深入的病变程度评估。但由于我们纳入的病例有限，还需要进一步增加病例并综合HOA临床特征表现（杵状指、骨关节疼痛症状程度），以便进一步完善。建议在以后较大病例的研究中，对现有的分级进行改良并丰富其内容，结合Ali分级方法、受累范围以及临床观察指标，综合制定HOA的分级标准，这有利于HOA患者间横向比较以及治疗前后的纵向比较。

HOA的治疗依赖于去除潜在的病因。在随访的HOA患者当中，有两位患者行手术治疗后（其中1例见图1），骨痛症状消失，后行全身骨显像呈现HOA特征影像改善明显；另外有6位患者通过放化疗或靶向治疗而取得了相应的改善。说明通过手术、放化疗或靶向治疗等针对肺癌积极有效的治疗，可以改善HOA[10，18]，全身骨显像可用来评估治疗效果[6]。对于部分肿瘤控制不佳的HOA患者，使用非甾体抗炎药物及双膦酸盐化合物也具有一定的缓解作用[19，20]。目前，针对难治性的HOA患者的临床用药研究还比较少，有研究[21]显示使用抗VEGF抗体具有较好的效果。期待今后能够有更多针对HOA的药物研究，筛选出特效药物，使这一部分患者减轻病痛，提高生存质量。