MELD评分在终末期肝病中的临床应用进展

张 雪，汤善宏，张 勇

1 终末期肝病

终末期肝病泛指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段，其主要特征为肝细胞功能不能满足人体的生理需求[1]。本文中终末期肝病主要指成人患者由于各种原因导致的肝硬化、肝衰竭和肝癌。其中基于肝衰竭的病史、起病特点和病情进展速度，将其分为4类：急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性(亚急性)肝衰竭和慢性肝衰竭[2]。终末期肝病患者的肝功能处于极度减退的状态，临床并发症多，预后差，死亡率高。

2 MELD评分的起源和验证

为了评估患者的肝功能以确定患者是否进行经颈静脉肝内门-体分流术(transjugular intrahepatic por⁃tosystemic,TIPS)，Kamath PS等[3]对美国4个医疗中心接受选择性TIPS的231名患者术后的生存率进行了研究，研究发现患者凝血酶原时间的国际标准化比值(INR)、血清肌酐和血清胆红素是3个月生存率的独立因素。2001年，该研究团队通过扩大样本对该模型进行了验证，并对公式进行了修正：R=3.8×loge(胆红素[mg/dL])+11.2×loge(INR)+9.6×loge(肌酐[mg/dL])+6.4×肝硬化病因（0：酒精性或胆汁淤积性肝硬化；1：其他病因导致的肝硬化）。该项研究[4]显示MELD评分能反映不同肝病严重程度以及不同病因的终末期肝病患者的生存率,对短期生存率的预测价值较高。Adnan等[5]对1611名慢性肝病患者进行了研究，通过绘制患者观察和预测生存曲线评估MELD评分对生存的预测能力,结果显示MELD评分是慢性肝病异质性人群中期死亡率的有效预后评分。

3 MELD评分在终末期肝病中的临床应用进展

3.1 预测TIPS后患者存活率 TIPS可能会使某些患者的肝功能恶化并降低患者的生存率，Kamath PS等[3]发现MELD评分可以作为接受选择性TIPS患者生存率的预测因子，预测患者的早期死亡率可以有效预防静脉曲张再出血或治疗顽固性腹水。尽管MELD评分采用了三项易于获得的客观实验室指标，排除了一些主观因素的影响，但只基于血清胆红素及肌酐的浓度、INR这三个客观实验室指标的MELD评分也可能会受到其他临床情况的影响。例如，患者患有某些溶血性疾病时，血清胆红素浓度升高，相应的导致该患者MELD评分的升高；患者若患有潜在肾病而非肝肾综合征，血清肌酐升高，引起MELD评分升高而导致对疾病严重程度的判断出现偏差；INR也容易受到血流动力学的影响。因此，为了尽可能保证MELD评分的准确性，应注意个体化原则，对患者进行全面评估之后使用。

3.2 肝脏移植 在2002年2月27日之前，根据患者的器官共享联合网络(UNOS)状态来确定肝移植的顺序，因此，在等待名单上花费的时间长短成为患者是否接受肝移植的主要决定因素。2002年2月27日UNOS在为美国肝移植优先分配器官时，分配系统从基于等待时间的系统转变为基于风险的系统，即MELD评分。自2002年实施MELD评分以来，等待名单上的死亡人数从2001年的2046人大幅下降到2005年的1364人[6]。尽管死亡率的下降部分归因于可用器官的适度增加(2001年为4671例，2005年为5160例)，但不可否认MELD评分对降低等候名单上的死亡率起到了重要作用。Wiesner Russell等[7]观察了311名等待肝移植的慢性肝病患者的预后，证实了MELD评分对这些患者3个月死亡率有较高预测价值。MELD评分能够准确预测等待肝移植患者的死亡率，但用于预测肝移植术后患者的死亡率效果却不佳[8-11]。由于移植前疾病严重程度和移植后结果之间的相关性相对较差,故肝移植前的MELD评分对预测肝移植后的结果的价值不大。Biggins等[12]通过对多个肝移植中心753名终末期肝病患者进行研究发现，联合MELD和血Na预测生存率准确性明显高于单独MELD评分，血Na在120 mmol/L-135 mmol/L之间变化时与死亡率几乎呈线性关系，并通过统计学方法得到等式MELD-NA=MELD+1.59(135-Na)。

3.3 预测肝硬化患者长期生存率 MELD评分作为衡量患者疾病严重程度的客观尺度，有助于对慢性肝病患者进行管理。MELD评分可以作为失代偿期肝硬化患者长期生存的预测指标[13]。MELD评分涉及的4个观察指标中唯一受人为因素干扰的指标是病因，而Kamath P S等[4]对MELD评分的进一步验证发现，去掉肝硬化的病因对MELD评分公式的评估准确性并无明显影响。Angelo I等[14]研究发现：肝硬化患者的年龄及血清Na可独立于MELD评分评估患者死亡率，在MELD评分中加入上述两个指标可提高该评分系统预测精确性，并通过建立同归模型得到iMELD=MELD+(0.3×age)-(0.7+Na)+10。虽然MELD评分对终末期肝病的严重程度进行了划分，但是由于其大多数研究数据均是来源于晚期肝硬化患者，因此MELD用于早中期肝硬化预后评估的价值仍需进一步探讨。

3.4 预测有感染、静脉曲张出血的肝硬化患者的存活率 Alessandria等[15]在对因肝硬化并发感染、肾衰竭而死亡的患者中进行研究发现，MELD评分和肝肾综合征的类型是患者死亡率的可靠预测因子。食管静脉曲张破裂出血是一种危及肝硬化患者生命的严重并发症，其凶险程度不容小觑，有研究表明其住院死亡率高达20%-25%[16]。Chalasani等[17]在一项回顾性研究中发现MELD评分和CTP都可以作为静脉曲张出血患者生存率的准确预测因子，且MELD评分优于CTP评分。

3.5 预测肝功能衰竭患者的存活率 Kremers等[18]的一项研究显示，MELD评分可以准确预测接受肝移植后的非对乙酰氨基酚相关爆发性肝功能衰竭患者的30天死亡率。然而，在美国一项多中心研究[19]中，对于甲型肝炎诱发的爆发性肝功能衰竭的患者，MELD评分不能准确预测其进行器官移植后的预后。因此，MELD评分是否可以预测爆发性肝功能衰竭患者的存活率这一说法是存在争议的。慢加急性肝衰竭的一个突出特点是肝病进展迅速，继发肝外器官衰竭，短时间内死亡率高，患者住院死亡率在50%至66%之间[20]，因此，早期发现肝硬化患者急性加重的诱发因素及肝功能失代偿并进行早期干预对逆转患者病情恶化具有十分重要的意义。乙肝相关的慢加急性肝衰竭占亚洲所有慢加急性肝衰竭病例的80%以上。唐长华等[21]通过研究发现MELD评分与Child-Pugh评分相比能更客观有效地预测慢加急性肝衰竭病患者的生存率。在欧洲区域，MELD评分已得到验证，可用于预测肝硬化急性失代偿患者的短期死亡率[22]。然而，MELD评分在建立时只纳入稳定的肝硬化患者用于模型计算，因此在临床应用中，仅根据单次的MELD评分，可能无法准确预测慢加急性肝衰竭患者的预后[23]。

3.6 预测酒精性肝炎患者的存活率 酒精性肝炎是由长期过量饮酒引起的急性或慢加急性肝细胞炎性损伤。临床症状可以从无症状的轻度肝脏生化指标升高到急性肝功能衰竭。在一项回顾性研究[24]中，对73名确诊为酒精性肝炎的患者30天和90天的死亡率进行了调查，发现MELD评分能准确预测酒精性肝炎患者的预后。

4 MELD评分新进展

4.1 纳入高密度脂蛋白相关生物学标记物 肝脏在脂质合成、运输和代谢的几个阶段起着至关重要的作用，肝硬化患者经常发生低胆固醇血症。Etogo-Asse等[25]对164例急性肝功能衰竭(ALF)和慢加急性肝功能衰竭（ACLF）的危重患者血清脂蛋白水平进行研究，发现非存活者的高密度脂蛋白水平显著低于存活者，且随着肝病严重程度的增加，脂蛋白水平进一步降低。Trieb等[26]对508例代偿性或失代偿性肝硬化患者(包括急性慢性肝衰竭)和40例年龄和性别匹配的对照组进行了高密度脂蛋白（HDL-C）相关生物标志物的研究,结果显示，HDL-C和载脂蛋白A-I(apoAI)对急性失代偿期患者的90天死亡率都有很高的诊断准确性(分别为0.79和0.80，与MELD评分的0.81相似)。在计算终末期肝病患者MELD评分时纳入高密度脂蛋白相关生物学标记物指标可提高对该类患者预后评估的效能。

4.2 纳入身体成分 尽管MELD评分在肝病患者中应用广泛，但其不能准确反映肝病患者营养或功能状态的严重程度。Hamaguchi等[27]开展了一项回顾性研究，将等待肝移植的173例患者的骨骼肌质量、肌肉质量和内脏肥胖等身体成分纳入MELD评分，研究发现与传统的MELD评分相比纳入身体成分后能更准确地预测肝移植等候名单上肝硬化患者的死亡率。纳入身体成分后的MELD评分系统可能会为等待肝移植的肝硬化患者带来更好的结果。

4.3 纳入炎症标志物 慢加急性肝衰竭的始动因子是由细胞因子分泌、氧化应激、免疫功能障碍和感染风险增加驱动的一种全身炎症反应，故全身炎症反应与肝衰竭的预后密切相关。肝衰竭相关的炎症标志物的研究[28]发现，血细胞分布宽度（RDW）、中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）、INR、总胆红素和血清肌酐是HBV-ACLF预后的独立危险因素,炎症标志物RDW和NLR可以乙肝相关的慢加急性肝衰竭患者90天死亡率的独立预测因子。因此，在终末期肝病患者的MELD评分时，考虑纳入相关炎症标志物可提高对患者的预后评估。

5 结论

MELD评分有助于临床医生对终末期肝病患者进行风险分层，选择更加合理有效的干预手段，提高治疗效果,但其发挥的有效性是有限的，但由于MELD分级系统中不包含腹水、出血、肝性脑病等指标，对于肝功能代偿良好的早期肝病患者应用价值不大。在MELD评分的基础上注意其动态变化能更加准确地对终末期肝病患者的预后进行评估。虽然MEDL评分是相对较为理想的肝病预后评估模型，但是其还具有一定的局限性，进一步的修改优化可能会提高预测的准确性。