儿童Ⅰ型胸膜肺母细胞瘤与囊性先天性肺气道畸形影像诊断

田金生， 吴慧莹， 周成， 刘鸿圣， 徐文彪， 鹿连伟， 李建明， 刘玉涛

胸膜肺母细胞瘤(pleuropulmonary blastoma，PPB)是儿童肺内最常见恶性肿瘤。PPB生物学行为独特[1]，年龄较小患者主要表现为囊性(Ⅰ型)，经过2～4年进展为囊实性(Ⅱ型)，再发展成全部实性(Ⅲ型)肿瘤；随着恶性程度增高，肿瘤实性成分增多。先天性肺气道畸形(congenital pulmonary airway malformations，CPAMs)是儿童下呼吸道罕见发育畸形[2]，同时也是儿童最常见先天性肺发育畸形[3]。Stocker[4]将CPAM分为5类(0～Ⅳ型)。0型具有致命性，胎儿多在宫内死亡[5]；Ⅲ型为类似于细支气管和肺泡管的实性肿物,故0型、Ⅲ型不列入本文讨论范围。与0型、Ⅲ型不同，Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅳ型CPAM均为囊性病灶。Ⅰ型PPB及囊性CPAM是儿童期常见肺内良恶性囊性病变，影像诊断及鉴别诊断困难。本文结合Stocker[4]分型，回顾性分析经手术病理学证实145例囊性CPAM及9例I型PPB临床及影像资料，与病理学结果相对照，总结儿童常见的肺内囊性病变临床及影像学特征，为临床治疗提供依据。

材料与方法

1.临床资料

回顾性分析2008年1月-2019年1月经手术病理证实154例(9例I型PPB及145例CPAM)儿童肺部囊肿临床及影像资料，其中男90例，女64例，年龄1个月～6.2岁，平均年龄(33.8±39.1)月，总结儿童常见肺部囊性病灶临床表现及影像特征，比较二者在临床及影像上的异同。

2.检查方法

154例患儿全部行胸部CT平扫加增强扫描检查。检查不合作患儿以0.5 mL/kg体质量10%水合氯醛口服镇静，熟睡后检查。检查采用Philips Brilliance 64 排或Toshiba Aquilion 64排螺旋CT机，层厚0.8 mm，电压120 kV，电流25～30 mAs，矩阵512×512。增强扫描采用非离子对比剂(优维显)，剂量为1～3 mL/kg。扫描后原始数据传至后处理工作站，以标准算法重建，重建层厚1 mm，行MPR、VR等后处理。

3.结果分析

Pearson卡方检验；#年龄和囊最大径不符合正太分布，统计使用Kruskal-Wallis检验，表格内为中位数(四份位数)；*各型囊性CPAM与I型PPB比较；a,b为两两比较结果，且a>b(差异有统计学差异)

临床资料包括年龄、性别、产前诊断史，临床症状及是否伴随其他畸形。由2位经验丰富的高年资医师对154例患儿的CT图像进行重新阅片，分析囊肿位置(左/右肺)，囊肿最大径，重点观察囊壁结节，是否合并肺炎、纵膈移位、气胸等。

4.统计方法

计量资料(性别，产前诊断史，临床症状，合并畸形率，位置(左/右肺)，合并炎症、气胸，纵隔移位等)采用Pearson卡方检验，Bonferroni校正因子(P<0.00833)校正事后多重比较后的显著性水平。年龄和囊肿最大径等计数资料采用均数±标准差表示。若年龄及囊肿最大径服从正态分布，采用ANOVA比较差异；不服从正态分布则采用Kruskal-Wallis检验(H检验)比较。若结果存在统计学差异，则进行事后多重比较(校正P)。以囊肿的最大径作为鉴别儿童良性(Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ型CPAM)恶性(Ⅰ型PPB)囊性病变的指标，绘制ROC曲线并进一步计算曲线下面积和、截距及约登指数(Youden index)。

所有统计分析使用SPSS 23.0进行统计分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.临床资料

154例肺部囊性病变患者CPAM(Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型)145例占94.2%，Ⅰ型PPB 9例占5.8%(图1)。 145例囊性CPAM54例(35.1%)为Ⅰ型CPAM(图2)，72例(46.8%)为Ⅱ型CPAM(图3)，19例(12.3%)为Ⅳ型CPAM(图4)。

图1 女，1岁8个月，上呼吸道感染就诊。a) 右侧胸腔多房囊性占位(箭)，其内充满液体，囊壁见钙化; b) 囊壁见覆壁稍高密度结节(箭); c) 增强扫描见间隔增厚、强化。病理诊断：右侧胸腔I型PPB。 图2 男,3个月,产前发现右肺囊腺瘤畸形,生后3个月出现发热、咳嗽。a) 右肺下叶巨大多房囊性病变； b) 囊壁菲薄，未见结节影； c) 增强扫描病灶未见强化。病理诊断：右肺下叶先天性肺气道畸形I型。

图3 女，10个月，孕24周发现右肺囊肿。a) 右肺下叶见多房小囊状结构； b) 增强扫描轴面见主动脉异常供血(箭)； c) 增强冠状面示主动脉异常供血血管(箭)。病理诊断：右肺下叶隔离肺并先天性肺气道畸形Ⅱ型。 图4 女，4个月，上呼吸道感染就诊。a) 左肺上叶多房囊性占位； b) 囊壁及间隔菲薄，未见覆壁结节，占位效应显著，气管右移； c) 增强扫描囊壁可见轻度强化(箭)。病理诊断：先天性肺气道畸形Ⅳ型。

154例儿童肺部囊性病灶中Ⅰ型，Ⅱ型及Ⅳ型CPAM平均年龄分别为40.6±6.0月，32.7±4.2月，26.9±10.1月，I型PPB平均年龄18.3±18.6月。其中男(90例)占58.4%，女(64例)占41.6%。

126例(81.8%)儿童因出现症状而接受手术。临床症状包括上呼吸道感染(113/154，73.4%)，气促(22/154，14.3%)和发绀(3/154，1.9%)，1例(1/154，0.6%)出现腹痛呕吐。各型囊性CPAM与I型PPB在手术年龄(未遵循正态分布，采用H检验)、性别及临床症状(Pearson卡方检验)方面差异无统计学意义(表1)。

表1 Ⅰ型PPB与囊性CPAM临床与CT特征比较(n=154)

31.8%(49/154)病例有产前诊断肺内囊性病变史，其中11例(22.4%)为Ⅰ型CPAM，37例(75.6%)为Ⅱ型，1例(2.0%)为Ⅳ型，未见I型PPB病例。产前诊断史在儿童常见肺部良恶性囊肿比较中具有统计差异(P=0.000)。进一步多重比较(Bonferroni校正因子)提示Ⅱ型CPAM产前诊断率高于Ⅰ型PPB(P=0.003)。Ⅰ型(P=0.136)及Ⅳ型CPAM(P=1.000)在产前诊断率方面与I型PPB差异无统计学意义。

20.1%(31/154)的肺部囊性病灶儿童存在合并畸形。最常见的合并畸形是肺隔离症(bronchopulmonary sequestration，BPS)(17/154，11.0%)，漏斗胸(10/154，6.5%)和先天性心脏病(5/154，3.2%)，其次是支气管囊肿(2/154,1.3%)。儿童良、恶性囊性病变在合并畸形率上无统计学差异(P=0.000)。但进一步多重比较提示，Ⅰ型PPB与Ⅰ型(P=0.161)、Ⅱ型(P=0.453)及Ⅳ型(P=0.095)CPAM在合并畸形率方面差异有统计学差异。

1例PPB儿童具有家族史，哥哥为Ⅱ型PPB(本院手术确诊)，姐姐为Ⅳ型CPAM(外院手术本院会诊病理确诊)。

154例儿童术后随访时间从2个月到11年，平均随访4.5年。所有儿童均存活，未见复发、转移病例。

2.CT表现

位置：左肺受累71例(46.1%)，右肺受累83例(53.9%)。151例(151/154,98.1%)位于单个肺叶，4例(4/154，2.6%)累及一侧多个肺叶，未发现同时累及双肺病变。各型囊性CPAM与Ⅰ型PPB在病变位置之间差异无统计学差异(P=0.767)。

特征：9例I型PPB中1例(1/9，11.1%)囊壁出现钙化(图1a)，2例(2/9，22.2%)出现囊壁结节(图1b)。145例囊性CPAM病例中未发现囊壁钙化及囊壁结节病例。

囊肿：囊肿存在于所有病例CT图像中。囊肿最大径范围从0.5～12.7cm，平均为(4.0±3.1)cm，中位数(四分位数)为3.1(5.9)cm。 其中，Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅳ型CPAM及Ⅰ型PPB囊肿最大径分别为(4.7±2.0)cm，(1.6±0.8)cm，(7.9±2.8)cm和(9.2±2.9)cm。囊肿最大径值不服从正态分布，采用Kruskal-Wallis检验及事后多重比较。囊肿最大径在各型囊性CPAM及Ⅰ型PPB之间有统计学差异(P=0.000)。

Ⅱ型CPAM囊肿最大径最小；Ⅰ型CPAM，Ⅳ型CPAM与Ⅰ型PPB在囊肿最大径存在重叠。进一步多重比较显示，Ⅱ型CPAM囊肿直径较I型PPB小(P=0.000)。Ⅰ型(P=0.079)、Ⅳ型(P=1.000)CPAM与I型PPB在囊肿最大径之间差异无统计学意义(图5)。

图5 囊肿最大径箱图。 图6 囊肿最大径鉴别良恶性病变ROC图。

以囊肿最大径为检验变量，绘制以囊肿最大径判断良性(Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ型CPAM)及恶性(Ⅰ型PPB)囊肿的ROC曲线(图6)。ROC曲线下面积0.916，标准误0.033，具有较高诊断价值(曲线下面积>0.9)，提示囊肿越大恶性可能性越大。当截距(囊肿最大径)为5.2cm时，约登指数(Youden index)为0.741，鉴别良、恶性囊肿敏感度100%，特异度74.1%。

感染：44.2%(68/154)儿童在CT图像上显示肺炎, 其中11例(29.6%)为Ⅰ型CPAM，39例(54.2%)为Ⅱ型，8例(42.1%)为Ⅳ型，5例(55.6%)为Ⅰ型PPB。儿童良恶性囊肿中合并肺炎发生率具有统计学差异(P=0.045)。进一步两两比较提示，Ⅰ型PPB与Ⅰ型(P=0.127)、Ⅱ型(P=0.937)及Ⅳ型CPAM(P=0.505)在合并感染频率方面之间差异无统计学意义。

纵隔移动及气胸：儿童肺部囊肿表现为纵隔移位和气胸的比例较小，发生率分别为20.1%及3.9%。

31例(20.1%)出现纵膈移动，其中7例(13.0%)为Ⅰ型CPAM，4例(5.6%)为Ⅱ型，14例(73.7%)为Ⅳ型，6例(66.7%)为Ⅰ型PPB。儿童肺部良恶性囊肿的比较中纵膈移动发生率差异具有统计学意义(P=0.000)。进一步两两比较提示，纵隔移动在Ⅰ型、Ⅱ型CPAM中发生率与Ⅰ型PPB差异有统计学差异(P=0.000，P=0.000)，Ⅰ型PPB 纵膈移动的发生率高于Ⅰ及Ⅱ型CPAM；但Ⅳ型CPAM与Ⅰ型PPB之间差异无统计学意义(P=0.132)。

6例儿童出现气胸，其中5例(5/6，83.3%)为Ⅳ型CPAM，1例(1/6，16.7%)为Ⅰ型PPB。Ⅰ型、Ⅱ型CPAM未见合并气胸病例。儿童囊肿合并气胸频率差异具有统计学意义(P=0.000)。进一步两两比较发现，Ⅰ型PPB与Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ型(P=0.143，P=0.111和P=0.144)之间差异无统计学意义。

讨 论

1.概述

PPB是一种罕见胚胎恶性肿瘤，占肺部原发性恶性肿瘤0.25%～0.5%，是10岁以前儿童最常见的肺部恶性肿瘤[6]。PPB与胚胎发育不良有关，由不同分化程度肿瘤性上皮管腔和胚胎性间叶成分构成，呈囊性或囊实性，容易累及胸膜。Dehner等[7]把PPB分为3型：Ⅰ型(多囊型)、Ⅱ型(多囊伴实性结节型)和Ⅲ型(实体型)。Ⅰ型PPB为单纯囊性肿物，是与先天性肺气道畸形(CPAM)相关的、最常见的儿童肺部恶性肿瘤。CPAM又称先天性囊腺瘤样畸形(congenital cystic adenomatoid malformations，CCAM)，占胎儿期及儿童期全部肺部先天畸形的25%[8]。CPAM发病率为1/8300～35000活婴[5]，近年来发病率有上升趋势[7]。Mut等[9]发现PPB可由先天性肺囊肿转化而来。Dosios等[10]报道1例CT诊断为“肺囊肿”患儿，8年后原有“囊肿”被肿块替代，术后证实为PPB。Nasr等[11]统计129例术前诊断为先天性囊性腺瘤样畸形(CCAM)的病例，其中2.3%术后证实为Ⅰ型PPB。Laberge等[12]报道肺囊性病变发展为恶性肿瘤发生率8.6%。尚不明确CPAM囊性病变从一开始就代表PPB，还是完全独立实体[13]。但可以确定的是Ⅰ型PPB处于从发育正常的肺囊肿演变成肿瘤过渡阶段。根据胎肺的起源，发育和病理学特征，Ⅳ型CPAM更被认为是Ⅰ型PPB相同病理实体。遗传学研究发现PPB患者常伴有双等位Dicer1胚系基因突变。Dicer1胚系基因突变及其导致的Dicer1蛋白缺失被认为是家族性PPB发生机制[14]25%患儿亲属有相同病症[15]。本研究1例PPB儿童具有阳性家族史(哥哥为Ⅱ型PPB，姐姐为Ⅳ型CPAM)，与文献报道相似。为此，笔者建议所有具有CPAM家族史儿童应在条件许可条件下尽早手术。目前，我国尚未常规检测Dicer1胚系基因，影像学检查仍然是儿童肺部囊肿鉴别诊断首选且最为重要的手段。

CPAM平均发病年龄为7个月，男女发病率相当，主要表现为上呼吸道感染等症状[2]。Ⅰ型PPB的平均发病年龄为10个月，大部分在2岁以前被发现，临床上亦是以咳嗽、呼吸困难等上呼吸症状为主，与CPAM的临床表现非常相似。气胸被认为是Ⅰ型PPB一个相对特异的临床症状[16]。笔者资料中80%的气胸病例为Ⅳ型CPAM，20%为Ⅰ型PPB，暂未发现Ⅰ型及Ⅱ型CPAM儿童并发气胸病例。这可能与Ⅳ型CPAM和Ⅰ型PPB为外周肺泡组织/胸膜组织发生巨大囊性病变有关。病灶位于肺外周且体积较大的囊肿相对容易导致气胸。18% CPAM可合并其他先天异常[17]。合并的先天异常包括膈疝、肺隔离症(BPS)、肾发育不全以及心血管异常等且在Ⅱ型更为常见[18]。Priest等[19]发现12例PPB患者父母或年轻家属患有PPB或其他发育不良，瘤样变，恶性变如肺囊肿、肾囊肿、髓母细胞瘤、恶性生殖细胞瘤，霍奇金病非白血性白血病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症等。虽然在合并畸形在Ⅱ型CPAM与Ⅰ型PPB之间差异无统计学差异，但Ⅱ型CPAM合并畸形(如膈疝，BPS等)与Ⅰ型PPB合并家族性疾病及发育不良的疾病谱不同，使得二者容易区分。本研究数据提示Ⅱ型CPAM的产前诊断率高于Ⅰ型PPB，推测可能是由于Ⅱ型CPAM的发病率较Ⅰ型PPB高的缘故；亦可能是由于Ⅰ型PPB还处于Ⅳ型CPAM发展的早期阶段的缘故。本资料表明在年龄、性别、临床症状等方面，囊性CPAM与Ⅰ型PPB均无统计学差异，即笔者无法从临床资料上对儿童肺部良恶性囊肿进行鉴别。

CPAM儿童接受手术切除病灶的年龄最具争议。普遍认为CPAM的手术年龄必须权衡肺的代偿性生长[20]，合并感染[21]，最为重要的是避免进一步发展为Ⅰ型PPB[2]的可能性。临床工作中Ⅰ型PPB与CPAM存在诸多重叠，极易误诊及漏诊。Ⅰ型PPB患儿临床治愈率高达80%～95%；若任其发展为囊实性(Ⅱ型)或实性(Ⅲ型)，其治愈率降至45%～60%[22-23]。鉴于Ⅰ型PPB治愈率较高的特点，儿童肺部良恶性囊性病变的鉴别诊断的临床意义显得尤为重要。当儿童被确诊为Ⅰ型PPB或在病理上无法与Ⅳ型CPAM相鉴别时，鉴于其复杂的生物学行为，应术后的第3个月、6个月、1年复查1次胸部CT且持续时间至少为36个月。本院154例儿童肺部囊肿病例，术后随访时间从2个月到11年，未见恶变及复发病例。

2.Ⅰ型PPB与囊性CPAM的鉴别诊断

CT是儿童肺部性病变诊断及鉴别诊断首选的检查方法，在CPAM的阳性率及准确率高达100%及95.1%[24]。李航等[25]报道PPB有左侧好发的趋势，但本研究暂未发现CPAM及Ⅰ型PPB存在左侧优势。Hill等[21]发现对PPB具有诊断意义的原始胚瘤样细胞呈局限性分布且分布不均匀，认为局限性隔膜增厚对诊断很有帮助。为此，充分病理取材也是诊断Ⅰ型PPB的关键。由于Ⅰ型PPB与Ⅳ型CPAM在病理上存在重叠，不推荐穿刺活检。CT分隔增厚及囊壁结节被认为是恶性囊肿的特征，但阳性率低(22.2%)且如何量化分隔厚度亦存在困难。部分结节还可能由于密度过低而出现漏诊。笔者认为细致读片和多窗宽窗位观察对发现囊壁增厚及结节很重要。2006年，PPB国际研究组织病理学家发现PPB还有一种新的类型即Ⅰ型退化型[23]。Ⅰ型退化型具有无恶性细胞的纤细间隔，可有非原始的星状细胞及营养不良性钙化灶。但8%的退化型PPB可发展为Ⅱ型及Ⅲ型PPB[5]。笔者在1例PPB的囊壁中观察到钙化(11.1%)且145例囊性CPAM未见囊壁钙化病例，推测囊壁钙化可能提示为退化型PPB，是Ⅰ型PPB另外一个重要的CT特征。

Ⅱ型CPAM由大小较为一致的小囊肿组成，且当囊肿最大径<2.5 cm时[26]，Ⅱ型CPAM的可能性最大；而Ⅰ型、Ⅳ型及Ⅰ型PPB均表现为肺内多房性大囊肿，鉴别诊断困难。考虑到囊肿大小、合并感染及恶变的几率均是儿童肺部囊肿手术的重要指征，而较大的囊肿理论上也更容易合并感染、气胸等并发症。若不能从影像征象(囊壁增厚、结节)中对儿童肺部良恶性囊肿进行鉴别，笔者可以以囊肿最大径为依据，同时考虑到临床症状发生率、合并症及恶性几率等，综合指导儿童肺部囊肿的手术时间，最大程度上减少并发症及降低恶变为PPB的几率。本研究81.8%的儿童出现临床症状而行CT检查；20.1%发现纵隔移位和3.9%出现气胸。若笔者以囊肿直径>5.2 cm作为手术切除囊肿的阈值，诊断Ⅰ型PPB的敏感度高达100%，特异度74.1%，同时亦具有较高的症状阳性率及较低的并发症发生率，可以作为临床儿童肺部囊性病灶手术切除的阈值。

鉴于放射剂量的考虑，大部分儿童胸部CT不建议增强扫描。但在儿童肺部良恶性囊肿的鉴别诊断中，增强扫描确具有十分重要的作用。首先，增强扫描可以更好地区分肺炎、实变肺组织和压迫性肺不张。合并感染是儿童肺部囊性病变常见的CT征象之一，发生率约44.2%。与Ⅳ型CPAM相似(平均值为7.9 cm)，Ⅰ型PPB的囊肿最大径较大(平均值9.2 cm)且好发于周围肺泡组织或胸膜组织，较Ⅰ及Ⅱ型CPAM更容易出现压迫性肺不张、纵膈移位等继发征象。其次，增强扫描可以发现囊壁内是否存在强化的间隔或结节，这也是儿童肺部良恶性囊肿较为重要征象之一。当然，良性囊肿合并感染时囊壁亦可以增厚强化，但囊肿合并感染很少出现囊壁结节。此时，短期复查就显得尤为重要。最后，增强扫描可以更好地检测肺内并发畸形如BPS、支气管囊肿等。而肺内囊性病变合并相关畸形是Ⅱ型CPAM的可能性更大。为此，笔者建议在儿童肺部囊性病变CT诊断需要进行至少1次增强扫描。

Ⅰ型PPB及囊性CPAM是儿童期最常见的肺部囊肿。胸部CT是诊断儿童肺部囊肿最重要的方法。囊壁出现钙化及囊壁结节时应高度怀疑Ⅰ型PPB的可能。鉴于Ⅰ型PPB与囊性CPAM在临床症状、影像表现及病理诊断均很难鉴别，笔者建议当儿童肺内囊肿直径>5.3 cm时，应积极处理，降低囊性CPAM发展为Ⅰ型PPB可能性。