利伐沙班与低分子肝素预防髋膝关节置换术后静脉血栓栓塞的成本-效果对比观察

韩小磊，张秀军

（天津市天津医院血管外科，天津 300211）

髋膝关节置换术是治疗髋膝关节长期疼痛的关键和有效的方法，目前，该项技术已广泛应用于临床，但是跟多数骨关节手术的不良反应相似，深静脉血栓的形成是髋膝关节置换术后的主要并发症，而静脉血栓栓塞症是一种静脉回流障碍性疾病，由于静脉内血液异常凝结而致使血管完全或部分阻塞所引起[1]。因此，深静脉血栓常会导致不良后果，堵塞较轻可出现患侧肢体功能不全，严重时可因栓子脱离血管壁随血流运动造成严重不良事件，如肺栓塞、脑梗死、心肌梗死等[2]。近年来，临床上在骨关节手术后多会采用适当的药物和护理方法对深静脉血栓进行预防。临床通常使用抗凝药物预防髋膝关节置换术后VTE，其中低分子肝素应用较广，且疗效受肯定，且大部分文献报道采用低分子肝素预防深静脉血栓的形成较多[3]。近几年，在临床中由于利伐沙班选择性高，可抑制内、外源性凝血途径并具良好的血栓抑制功效等优点广受医学者的好评，因此，为研究利伐沙班与低分子肝素在预防髋膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的成本及效果，本文选取128例接受髋膝关节置换术治疗的患者为研究对象，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2019年12月在我院接受髋膝关节置换术治疗的128例患者临床资料，纳入标准：均为首次接受全髋或全膝关节置换术，且符合手术指征，术前彩超检查下肢血管未见血栓，无抗凝药物服用史；排除标准：急性细菌性心内膜炎、大出血、血小板减少症；活动性消化系统溃疡、中风（系统性栓塞所致的除外）和有出血倾向者；肝脏功能不全、未控制的动脉性高血压、有胃肠道溃疡史的患者及孕妇；凝血障碍、药物禁忌、DVT发病史、活动性出血、合并系统重症疾病等患者。按治疗方案不同分2组，观察组64例，男女比例34∶30，年龄51～74岁，平均（60.35±10.36）岁，全髋关节置换术36例，全膝关节置换术28例；对照组64例，男女比例31∶33，年龄52～75岁，平均（59.71±9.73）岁，全髋关节置换术30例，全膝关节置换术34例；两组基础资料对比无统计差异（P＞0.05）。

1.2 方法

两组均于术后第1 d开始服用抗凝药物。对照组给予皮下注射依诺肝素（生产企业：Sanofi Winthrop Industrie，注 册 证 号：H20150077，0.4 ml∶4 000 AxaIU×2支/盒，103.8元/盒）预防治疗：4 000 U/次，1次/d，从术后当天开始用药至术后第30天；观察组口服利伐沙班（生产企业：Bayer Pharma AG，注册证号H20140132，10 mg/5片，138元/盒）预防治疗：10 mg/次，1次/d，从术后当天开始用药至术后30天。

1.3 观察指标及评价标准[4]

①临床疗效；②出血情况；③凝血指标：血小板（PLT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）；④成本-效果比（C/E），即治疗成本（C）/总有效率（E），成本计算以每例患者使用的药物总费用为主，总成本=药物单价×每天用药量×用药时间。参照疗效标准评估临床疗效，显效：下肢未见疼痛、肿胀及皮温增加等现象，股浅及腘静脉内径均未缩小；有效：下肢轻微疼痛、肿胀及皮温增加等现象，股浅及腘静脉内径缩小≤30%；无效：下肢明显疼痛、肿胀及皮温增加等现象，股浅及腘静脉内径缩小＞30%；总有效率=（显效+有效）/总数×100%。部分注射部位瘀点、瘀斑极少报道注射部位出现坚硬炎性结节，几天后缓解不需停止治疗。

1.4 统计分析

采用SPSS 21.0统计学软件予以数据处理，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

两组预防治疗总有效率比较无统计差异（P＞0.05），见表1。术后VTE发生，观察组6.25%与对照组7.81%比较无统计差异（P＞0.05）。观察组的总有效率与对照组的总有效率（93.75% vs 92.19%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 临床疗效比较[n（%）]

2.2 出血情况

两组预防治疗后出血相关指标比较均无统计差异（P＞0.05），见表2。

表2 出血情况比较（±s）

表2 出血情况比较（±s）

组别 术后切口引流量 失血指数观察组（n=64） 107.52±38.12 10.81±1.32对照组（n=64） 105.93±33.08 11.02±0.81 t值 0.252 0 1.084 8 P值 ＞0.05 ＞0.05

2.3 凝血指标

两组预防治疗后凝血指标比较均无统计差异（P＞0.05），见表3。

表3 凝血指标比较（±s）

表3 凝血指标比较（±s）

组别 PLT（×109/L） PT（s） APTT（s）观察组（n=64） 216.71±13.21 13.52±1.94 37.91±5.32对照组（n=64） 213.62±14.33 13.33±1.21 36.74±6.62 t 1.268 4 0.664 8 1.102 1 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 成本

经统计，观察组药物总成本为828.00元，对照组则为1 557.00元；观察组C/E比值8.98较对照组16.61低（P＜0.05，t=5.656 9）。

3 讨论

全髋或全膝关节置换术、髋部周围骨折手术均属于骨科大手术，由于受到手术创伤、骨水泥及止血带的应用、长期制动等因素干扰，这类骨科手术患者术后发生VTE的风险极高，是造成围术期死亡及院内非预期死亡的主要原因。临床研究发现[5]，有50%经髋膝关节置换术治疗的患者术后并发深静脉血栓。该并发症发生的主要原因是由于术后深静脉内形成血栓而致使其功能受到影响，一旦血栓块发生脱落，随血液流至右心房、右心室，诱发肺栓塞疾病，将直接威胁患者的生命安全。目前，临床对于VTE的发生所公认的机制包括静脉血流淤滞、静脉内膜损害及血液高凝状态三种，致使这三种机制变化的原因均是诱发VTE的危险因素，例如：骨折、失血、麻醉、手术体位及软组织损害等均可促使静脉血流淤滞，感染、化学损伤、骨水泥热损害、关节屈伸过度、软组织挤压或牵拉等操作均可损害静脉内膜，进而刺激组织因子大量释放，活化外源性凝血途径，增加凝血酶产量，激活血小板，形成凝血块；而水肿、制动、止血带、术中器械止血、小腿肌肉泵降低等均可增加血液高凝程度，诱发术后VTE[6]。

目前，VTE的预后包括药物、机械两种方法，通常以药物预防为主，主要有肝素类药物、维生素K拮抗剂等，其中肝素类中的低分子肝素，在临床应用极为广泛[7]。然而，患者在接受低分子肝素钙治疗的过程当中，出血的不良反应逐渐显现，临床中主要表现为血性引流液变多、血红蛋白下降及血肿的形成，加重了患者的心理负担。近年来，新型口服抗凝药在临床逐渐推广，应用最多的应属利伐沙班，且疗效较好，但由于该药物价格昂贵，故许多患者难以接受。本研究对接受髋膝关节置换术治疗的128例患者分别采用依诺肝素、利伐沙班预防治疗，结果显示，两组术后VTE发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），且两组术后切口引流量、失血指数比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组术后凝血指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。这与廖秀媚等[8]研究结果相似，提示髋膝关节置换术后应用利伐沙班与低分子肝素预防VTE的效果相当，且均较安全。原因分析：依诺肝素是一种常见的低分子肝素，由普通肝素酶解或化学降解所制成，分子相对质量4 000～5 000 Da的肝素片段，可长时间作用于人体，难以结合血小板Ⅳ因子，可降低因子Xa活性，释放大量凝血酶Ⅲ，抑制凝血酶原转变为凝血酶，进而避免阻塞血管，阻止血小板聚合，有效防止血栓形成；同时，低分子肝素能够使血液流变性质改变，减小血液黏稠性，确保血液稳定流动[9]。而利伐沙班是一种口服型直接抑制Xa因子的药物，选择性高，通过阻断因子Xa，对凝血瀑布的内、外源性途径均产生抑制作用，进而降低凝血酶产量，阻止血栓生成；另外，利伐沙班对于静脉血栓的抑制作用要比对动脉作用强，且其抗血栓与致出血的作用表现出分离特点，故而不易影响凝血功能[10]。此外，利伐沙班的用药安全性高，口服2～4 h即可到达最高浓度，约80%的生物利用度，半衰期7～11 h，中等程度的药代动力学变异性；通过CYP3A4/2J2进行代谢，其中1/3药量代谢后经肾脏排出，1/3直接以活性药物原形经肾脏排出，剩余1/3代谢后经粪便排除[11]。二者药物作用机制类似，故效果相当。且利伐沙班经口服给药后可迅速被吸收，生物利用度高达80%以上，且用餐对药物的吸收无影响。药代动力学是线性呈现，体内药物浓度得以有效调控，作用效果更佳[12]。同时，本研究显示：采用利伐沙班预防治疗的观察组C/E比值8.98高于采用依诺肝素预防治疗的对照组C/E比值16.61。因此，在利伐沙班与低分子肝素（依诺肝素）疗效相当的情况下，低分子肝素的成本更高，利伐沙班更为经济，临床建议采用利伐沙班进行预防治疗。同时，为避免因漏诊造成患者贻误治疗时机，除在术后应用利伐沙班、低分子肝素钙等药物预防术后VTE发生外，可在术前、术中及术后各个时间段采用全面措施预防VTE的发生，如术前关于预防VTE的知识宣教、停用促凝血药物，术中尽量避免损伤静脉内膜、动作轻柔熟练，并适当给予补液以维持体液平衡。术后应及时抬高患肢，鼓励患者尽早进行功能训练等[13]。

综上所述，利伐沙班、低分子肝素二者预防髋膝关节置换术后VTE的疗效相当，但利伐沙班成本及效果更优，故临床推荐利伐沙班。由于该研究纳入的样本数量较少，课题研究还只处于较为浅显的层次，在下一步的研究中将增加样本数量，细化分组，与高层次科研机构合作，提高研究的整体科研水平。