甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的常见不良反应分析

蔡阳，叶梅

（河南省信阳市息县人民医院风湿免疫科，河南 信阳 464300）

甲氨蝶呤应作为类风湿关节炎（RA）首选一线用药，对肝脏中的二氢叶酸还原酶有强大抑制性，使其不能转变为有活性的四氢叶酸，导致DNA的生物合成受到影响[1-2]。但治疗过程中会发生不良反应事件，最新研究Yuka Maya等人[3]在英国医学杂志上发表一病例显示甲氨蝶呤可致唇出血性糜烂，高陆[4]学者研究中表示甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎发生了全血细胞减少的不良反应，但对甲氨蝶呤其他不良反应没有报道。鉴于此，该研究选择本院2017年1月—2020年12月收治的类风湿性关节炎患者118例为研究对象，为探究MTX治疗风湿性关节炎的不良反应情况，为该类研究提供参考，现具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2017年1月—2020年12月收治的类风湿性关节炎患者118例为本研究对象，按照随机数法分为两组，MTX组和MTX+叶酸组，每组59例患者。MTX组患者中女性34例，男性25例，年龄为25～77岁，平均（45.23±13.59）岁；病程15 d～13年，平均（7.21±3.14）年。MTX+叶酸组患者中女性37例，男性22例，年龄为26～75岁，平均（43.58±12.56）岁；病程14 d～15年，平均病程（6.89±3.54）年。两组年龄、病程等一般资料比对，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究通过本院伦理委员会批准同意后进行研究，所有患者及其家属知情同意且签订知情同意书。

1.2 入组和出组标准

入组标准：①所有患者符合类风湿性关节炎诊断标准[4-5]；②年龄≥18岁；③入组时未使用其他药物；④无本组药物禁忌证患者。

出组标准：①排除合并其他风湿疾病的患者；②妊娠或哺乳期妇女，以及精神异常患者；③RA晚期患者，关节功能Ⅳ级者；④合并有肝、肾和呼吸系统、造血系统，心脑血管等疾病者。

1.3 方法

MTX组患者采用甲氨蝶呤片（国药准字H31020644；规格2.5 mg）治疗，首次口服剂量为5～7.5 mg，每周1次，后期需根据患者的病情及治疗反应调整剂量。疗程1个月。

MTX+叶酸组采用甲氨蝶呤片+叶酸（国药准字H35020894）治疗，类风湿关节炎（RA）治疗与对照组相同，联合叶酸治疗至少保持每周5 mg叶酸口服，在使用MTX后的第1天和第4天服用，既能减少MTX副作用，又可保持MTX的疗效。疗程1个月。

1.4 观察指标

对比分析两组患者的不良反应情况；观察患者治疗前后CRP、ESR及RF指标；对比分析两组患者治疗依从情况。用药依从性分为完全依从（按正常剂量及次数用药）、部分依从（减少或超过剂量用药，增加或减少用药次数）、不依从（完全不服药）3方面。依从率=完全依从例数/59×100%[6-7]。

1.5 统计学方法

本研究的数据采用SPSS 22.0版本的统计软件处理分析，满足正态分布的计量资料以（±s）表达，组间差异对比行t检验，同组比较行配对t检验；计数资料用频数[n（%）]表达，组间差异比对行χ2检验，等级资料Mann-Whitney U采用Z检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应情况

MTX+叶酸组患者各不良反应发生情况均显著低于MTX组，且总不良反应发生率对比（23.73% vs 57.63%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组不良反应情况对比[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后的CRP、ESR和RF指标

治疗前，MTX+叶酸组与MTX组CRP、ESR和RF指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后比较，两组各指标均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后两组患者的CRP、ESR和RF指标对比（±s）

表2 治疗前后两组患者的CRP、ESR和RF指标对比（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别 时间 CRP（mg/L）ESR（mm/h） RF（IU/mL）MTX+叶酸组（n=59）治疗前 12.96±4.61 57.61±10.97 60.57±2.1治疗后 4.59±1.57* 21.59±1.85* 32.58±8.5*MTX组（n=59）治疗前 13.49±5.90 58.12±9.54 59.89±3.1治疗后 5.01±2.88* 22.05±2.14* 33.21±7.4*t值组间治疗前 0.544 0.269 1.395 P值组间治疗前 0.588 0.788 0.166 t值组间治疗后 0.984 1.249 0.429 P值组间治疗后 0.327 0.214 0.668

2.3 两组患者用药依从性

MTX+叶酸组患者用药依从性显著高于MTX组（81.36%＞64.41%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者的用药依从性对比[n（%）]

3 讨论

RA伴有类风湿因子阳性及关节外器官受累表现，可导致关节畸形及功能的丧失[8-9]。MTX是叶酸合成抑制剂，对二氢叶酸还原酶有较强作用，使体内二氢叶酸不能正常的转化为辅酶F，从而干扰β-胸腺嘧啶核苷和D-腺嘌呤核苷的生成，阻断DNA和RNA的合成[10-11]。MTX通过直接抑制免疫炎症反应和滑膜细胞增生抗风湿作用[12-13]。但长期服用会出现严重的不良反应[14]。因此在用药期间要密切观察，如果出现高热、干咳、气急、气短、肺炎症状时要及时检查，以免延误病情。甲氨蝶呤引发肺部损伤的后果比较严重，国外有报道[15]发现患者使用甲氨蝶呤后引发肺部炎症及感染后死亡的案例，因此对于大剂量使用甲氨蝶呤后造成肺部损伤的情况要引起足够的重视。

本研究结果表示应用MTX联合叶酸治疗中，不良反应中消化道反应有3例、白细胞3例、口腔溃疡2例、肝功能损伤4例、脱发2例，显著低于单药MTX组不良反应例数（P＜0.05），与李燕青等[16]学者研究甲氨蝶呤联合叶酸治疗，不良反应结果相似。说明MTX联合叶酸有减少不良反应情况的显著效果。本研究治疗后，MTX联合叶酸组患者的CRP、ESR、RF指标与单药MTX组指标对比差异无统计学意义（P＞0.05）。这与张晓忠等[17]学者的CRP（5.84±0.72）mg/L等炎症因子数据结果相似，MTX联合叶酸治疗和单用MTX治疗对患者的C反应蛋白、红细胞沉降率及类风湿因子等临床指标有明显改善，临床监控肝功能指标及血象有显著的效果。本研究观察组患者的用药依从性显著高于对照组，联合用药使患者的用药依从性也显著提高。因单用甲氨蝶呤会产生消化道方面的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等症状，还有肝功能的损伤、肾损伤等情况发生，虽然甲氨蝶呤有治疗效果，但是导致的患者不良反应较多，而联合叶酸同时用药，不仅不会影响甲氨蝶呤的效果[18]。叶酸还原型结构亚叶酸在四氢叶酸还原酶作用下转变为四氢叶酸，还可用于大量使用甲氨蝶呤或误服大量甲氨蝶呤出现严重毒性反应时的解救，并且建议在甲氨蝶呤使用后10～12小时内给药[19]。

治疗风湿性关节炎开始用甲氨蝶呤时或剂量增加时，需每一个月到一个半月检测一次肝肾功能及血象[20]；当患者用药剂量稳定或者肝肾功能及血象指标稳定时，可延长检测间隔到每1～3个月一次即可[21]，每次患者就诊时医师需了解有无因甲氨蝶呤导致的毒副作用，且需评估其不良反应的危险因素[22]。对于早期的类风湿关节炎患者，单用MTX即可获得较好的疗效或者风险比，但是当甲氨蝶呤单一治疗难以控制病情时，可根据病情改用药物联合治疗[23]。本研究存在不足，并未对治疗过程中各个时间段中，因服用甲氨蝶呤出现的患者的肝功能损伤及血象异常进行详细的数据对比，存在一定的局限性，未来研究会分时段检测肝功指标，并对剂量和联合用药进行详细研究。

综上所述，应用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎，不良反应较多，但联合叶酸治疗可减少不良反应发生率，患者依从性高，且治疗效果相似。