帕博西尼胶囊的制备工艺研究

北京医药集团职工大学（100100）王法宇

北京阳光诺和药物研究有限公司（100100）李晓伟

长春中医药大学附属医院（130021）李庆杰

帕博西尼是一种口服细胞周期性蛋白依赖刺激酶（Cyclin-dependent kinases，CDKs）抑制剂，能调节CDK4和6的下游靶标[1]，诱导细胞周期停滞在G1期，且抑制DNA合成和细胞增殖[2]。我国，目前未见国家食品药品监督管理总局批准帕博西尼原料及其制剂上市。目前关于此药的报道多为检测方法研究[3-6]、药物合成研究[7]以及临床药理研究[8-11]，本研究通过实验比较最后确定帕博西尼胶囊的生产工艺参数，为帕博西尼胶囊的开发提供思路。

1 仪器与试药

1.1 实验仪器 智能溶出仪（RC12AD 天大天发）、紫外分光光度计（L9 上海仪电）、崩解仪（ZB-2E 天大天发）。

1.2 实验药品 帕博西尼（瑞阳制药有限公司，批号19070701）、二氧化硅（湖州展望药业有限公司，批号20180307）、帕博西尼对照品（中检所，批号DZ-190523）。

2 方法与结果

2.1 溶出度检查 该供试品为普通口服固体制剂，溶出度试验在药物固体口服制剂的研发过程中具有重要的作用。故将溶出度作为辅料用量考察最主要的筛选依据。该药溶出度检查方法见附表1。

附表1 自制品溶出方法

2.2 原料粒径考察 设计处方1：本品初始处方设计中，稀释剂为乳糖和微晶纤维素，崩解剂为羧甲淀粉钠，二氧化硅为抗粘剂，润滑剂为硬脂酸镁，采用干法制粒工艺，制备胶囊，考察制备过程中颗粒性状、物料流动性、崩解时限等。并根据原料饱和溶解度的结果，进行简单的溶出方法的开发及溶出介质的筛选。190523批原料过80目筛处理与气流粉碎后粒径测量结果D90约为20μm，前期处方摸索时该批原料过80目筛与气流粉碎处理即可。处方工艺见附表2和附表3。

附表2 处方1制剂处方工艺操作

附表3 处方2制剂处方工艺操作

处方1、处方2在pH3.0McIlvaine溶液介质桨法75rpm，900mL介质量条件下的测定溶出结果。通过对比原料不同粒径处方的胶囊pH3.0McIlvaine中溶出曲线，可知随着原料粒径的降低，溶出速率随之加快，且最终溶出量也有所提高。处方2自制品胶囊在pH3.0McIlvaine中溶出速度最快，且最终溶出量达到98%左右，可以完全溶出。

2.3 稀释剂比例考察 在初始处方中，稀释剂为微晶纤维素和乳糖，比例为1∶1。在处方2基础上，考察两者不同比例时对制剂的影响，结果处方3、处方4在pH3.0McIlvaine溶液介质桨法75rpm，900mL介质量条件下的溶出结果为加入二氧化硅显著改善原料药的流动性，当加入量增加至1%以上时变化不明显。综合考虑，选择内加入胶囊重量1%的二氧化硅作为抗粘剂。

2.4 崩解剂用量考察 本品原料药黏度较大，在之前的处方中，内加4%的崩解剂并不能满足快速崩解的要求，因此选择6%与8%加入量，全部内加，考察崩解剂溶出的效果。结果选用崩解剂用量为6%的效果更好。

2.5 助流剂二氧化硅用量考察 帕博西尼原料药具一定黏性，向原料中加入不同量的二氧化硅可改善其流动性，亦可降低因摩擦产生的静电，过80目筛3次以保证混合均匀，以休止角为考察指标，考察不同的二氧化硅加入量对原料的影响。结果加入二氧化硅可显著改善原料药的流动性，当加入量增加至1%以上时变化不明显。综合考虑，选择内加入胶囊重量1%的二氧化硅作为抗粘剂。

2.6 润滑剂硬脂酸镁用量考察 之前所有处方中，润滑剂硬脂酸镁的用量都为1%，在此基础上，分别设计1.5%、2.0%的用量，进行对比，考察润滑剂用量不同时对胶囊制备过程及溶出速度的影响。结果两个处方的制备过程及溶出结果基本无差别，因此在保证颗粒流动性有较好的流动性，同时又不影响溶出的前提下，尽量减少润滑剂硬脂酸镁的用量。

2.7 制粒参数考察 干法制粒工艺 按照20190909-2批处方，控制制粒时的压力分别为20kg/cm2、40kg/cm2、60kg/cm2，过20目筛制备颗粒，考察干颗粒性状、总混后物料流动性和胶囊的溶出速度。生产过程中预混、总混混合均匀性的接受标准为标示量的95.0%～105%，RSD%＜5.0%。由以上结果可知均符合要求。因此，确定预混合的工艺参数为搅拌速度3rps，切割速度10rps，混合5min；总混合采用运动三维混合机混合，转速为8rpm，混合5min。

2.8 处方合理性验证

2.8.1 小试样品制备 经过前期的处方和工艺研究，基本确定本品处方组成和工艺参数，为保证处方工艺有较好的重现性，按照确定的处方工艺每个规格试制样品一批，批量：5000粒，批号分别为：20191101（75mg规格），20191102（100mg规格），20191103（125mg规格），验证处方和工艺的合理性和可重现性。

2.8.2 累积溶出度 测定自制品与市售品在四种介质的累积溶出度。自制品与市售品在pH4.5醋酸盐缓冲液、pH1.0盐酸缓冲液、pH3.0柠檬酸盐缓冲液中的累积溶出度分别测定供试品[批号为（X52432）和190808]在5min、10min、15min、30min、45min、60min均符合规定。

溶出结果为自制品与市售品在pH4.5醋酸盐缓冲液、pH1.0盐酸溶液、pH3.0柠檬酸酸盐缓冲液和水+1%SDS溶出介质中f2因子均大于50，故该批自制品与市售品在这三条介质中有相似的行为，说明本品与市售品在体外溶出行为一致。

3 讨论

在本次研究中，考察了各种辅料对装量差异、流动性、堆密度、粒度分布、溶出曲线的影响。本次研究通过自制品与市售品在四种不同介质中的溶出结果对比，由于市售制剂和参比制剂在15min内的溶出量>85%，可以认为两者溶出相似。最终确定帕博西尼胶囊处方用量：微晶纤维素∶乳糖为2∶1，羧甲基淀粉钠用量6%、二氧化硅用量2.2%、硬脂酸镁用量2%。工艺参数预混5min，总混5min。按照确定的处方，能生产出与市售片相似的片剂，证明了处方的可行性。