非布司他片和别嘌醇片治疗高尿酸血症的成本-效果分析

北京大学人民医院（100044）陈月 郭静 王鹏 张海英

血尿酸的控制是治疗痛风伴高尿酸血症的关键环节，通过服用降尿酸药物进行降酸治疗，可减少尿酸结晶的形成，有助于痛风石的分解并减少痛风的发作。目前的降尿酸药物主要为别嘌醇和非布司他，别嘌醇为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，它能有效抑制XO活性，减少嘌呤合成尿酸，降低血尿酸浓度[1]。但别嘌醇为嘌呤类似物，会影响嘌呤和嘧啶代谢的其他酶通道，不良反应较多，包括皮疹、肝酶异常等，甚至是危及生命的超敏综合征。研究表明别嘌醇的严重药物不良反应与人体HLA-B*5801基因存在关联性，且该基因在中国人群中阳性率较高[2]。最新美国风湿病学痛风治疗指南建议，使用别嘌呤醇的患者应筛查其HLA-B*5801基因型[3]。非布司他是新型的非嘌呤类XO选择性抑制剂，对嘌呤或嘧啶代谢的其他酶类影响很小[4]。与别嘌醇相比，非布司他不仅选择性高而且具有更强的活性。但非布司他上市较晚，2019年FDA批准上市，药品价格较高，亟待对其进行成本-效果分析。国内研究显示[5]：原发性痛风伴高尿酸血症的治疗中，非布司他相比于别嘌醇能够更好地降低患者血尿酸水平，并且存在剂量递增效应。非布司他和别嘌醇的安全性没有明显差异。为进一步评价非布司他与别嘌醇治疗中国高尿酸血症患者的经济性，收集国内2020年各省招标平台药品价格，本文对非布司他与别嘌醇治疗高尿酸血症进行成本-效果分析，以期为临床药物治疗及相关药品政策提供药物经济学证据。

1 资料与方法

本研究的研究对象为中国高尿酸血症接受药物治疗的患者，按照使用降尿酸药物的不同，分为非布司他组与别嘌醇组。收集患者在观察期间治疗高尿酸血症产生的各类成本和健康产出变量，比较非布司他片与别嘌醇片治疗高尿酸血症的经济性。运用成本-效果分析(CEA)对其进行药物经济学分析。

1.1 决策树模型的建立 本研究基于卫生体系角度，依据高尿酸血症治疗临床路径，对非布司他片与别嘌醇片临床和经济产出进行分析，以治疗后血尿酸浓度低于6mg/dl（357μmol/L）为评价标准，有达标和不达标两种状态，以24周末血尿酸浓度相比基线降低的百分比为效果指标，模型参考已发表文献[6]，相关参数来源于北京某三甲医院，采用treeage2011构建决策树模型（见附图1）。

附图1 非布司他组与别嘌醇组治疗高尿酸血症构建的决策树模型

1.2 贴现与研究时限 由于研究时限不满足1年以上，因此本研究对成本和健康产出不进行贴现。

1.3 数据来源 ①临床疗效数据：非布司他与别嘌醇治疗高尿酸血症的有效率数据来源于已发表的系统评价[5]，该研究共汇总11篇相关文献，共计6080例患者，系统评价了非布司他与别嘌醇治疗高尿酸血症患者的临床效果，本研究采用该研究的结果带入模型。②成本数据：本研究基于卫生体系角度，因此仅考虑直接医疗成本，模型中的直接医疗成本包括包括药物费用和检查费用，非布司他组治疗方案：80mg/次，1次/日、别嘌醇组治疗方案：100mg/次，2次/日；以24周治疗为期，药品的价格数据来源于2021年1月更新的全国招标价，检查费用参考我院5000例高尿酸血症患者24周检查费用平均值。

1.4 产出指标 模型主要产出指标为血尿酸浓度相比基线降低的百分比、药费、检查费、增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）。通过计算增量成本效果比，将其与支付阈值对比，进行成本-效果分析。本研究采用2020年3倍中国人均国内生产总值（212676元人民币）作为阈值。

1.5 敏感性分析 为了识别关键参数，本研究对所有参数的极值进行单因素确定性敏感性分析，取值范围为估计值的±10%。确定性敏感性分析结果以飓风图(tornado diagram)表示。此外，通过概率敏感性分析测试不确定性对成本和效用结果的影响。模型的输入变量根据一定的分布模拟1000次，从而测算对成本和效用结果的影响。其中成本变量采用三角分布，效果变量采用GAMMA分布，概率参数服从β分布。变量的标准差不可知，因此在模型中假设所有变量的标准差为10%。

2 结果

2.1 成本效果分析 ①成本：每个疗程（24周）非布司他组的人均成本（药费+检查费）为4385元，高于别嘌醇组（药费+检查费）的1411元，见附表1。②增量成本-效果分析：结果显示，与别嘌醇组相比，治疗24周后，非布司他组比别嘌醇组多花2973.23元，相应的ICER为456.85元，见附表2。

附表1 非布司他组与别嘌醇组剂量与费用（全国招标采购平台2020）

附表2 非布司他组与别嘌醇组增量成本-效果分析

2.2 敏感性分析 ①确定性因素敏感性分析。飓风图为多个一元敏感性分析的组合，可以直观地看到哪个参数对结局敏感性影响大，在这些变量中，对结果影响最显著的变量为非布司他组血尿酸比基线降低百分比（E1），其次是非布司他组血尿酸达标率（P1），然后是别嘌醇组血尿酸比基线降低百分比（E2）。除E1和P1两个变量以外，其余变量不管如何变化，其结果均显示F非布司他组相比别嘌醇组具有成本效果优势（见附图2）。②概率敏感性分析结果。在1000次模拟中非布司他相比别嘌醇占绝对优势，见附图3。对3倍人均GDP的成本效果阈值下(212676元)，非布司他组有成本效果优势，见附图4。

附图2 确定性因素敏感性分析飓风图

附图3 非布司他相比别嘌醇的ICER 蒙特卡洛散点图

附图4 不同支付阈值下的成本效果可接受曲线

3 讨论

本研究基于卫生体系角度，参照《中国药物经济学评价指南》[7]，基于中国医疗卫生实践环境，以临床最常用别嘌醇为对照，对非布司他治疗高尿酸血症进行药物经济学评价。本研究的优势是，成本来源于2020年中国各省药品招标采购平台价格，基于这样数据模拟、计算出来的结果更准确、可靠。此外，别嘌醇有两种剂型，速释剂型和缓释剂型，两种剂型治疗高尿酸血症的日剂量并不一致，如速释剂型别嘌醇采用给药方案常为100mg/次，2～3次/日；缓释剂型给药方案常为250mg，1次/日。为避免不同剂型换算单位直接的差别，本研究统一速释剂型别嘌醇片采用给药方案为100mg，2次/日。

本研究采用决策树模型，从医疗保健的角度对别嘌醇和非布司他方案进行成本效果分析。通过成本效果分析得出非布司他组方案相比别嘌醇组方案更具有成本效果优势，ICER值为456.85元。依据2020年我国人均3倍GDP的成本效果阈值，非布司他组更具有成本效果优势。2019年2月，美国FDA发布信息警告非布司他心血管和全因死亡风险[8]；2019年11月加拿大卫生部警示非布司他增加心血管死亡风险[9]；2020年8月美国FDA批准Mylan公司的别嘌醇粉针剂在[警告]中增加：携带HLA-B*5801等位基因患者发生别嘌醇过敏综合征（AHS）风险更高，开始本药治疗前应考虑检测HLA-B*5801等位基因状态。HLA-B*5801阳性患者仅当利大于弊时方可使用。柳叶刀杂志于2020年11月发布了一项关于比较非布司他和别嘌醇用于痛风患者长期心血管安全性的临床试验（FAST），试验结果显示，非布司他在心血管终末指标方面不劣于别嘌醇，且长期使用不增加死亡或严重不良事件风险。

本文研究对象为中国人群，缺乏基于全球范围的临床试验，对不同的人群进行直接的比较，使研究结果更具可靠性。建立的模型相对简单，部分相关模型参数由于获取困难，只能从参考文献获得。在成本的考量中，只考虑了直接成本，未将不良反应的治疗成本或者是预防成本计算在内。此外，虽然间接成本及隐形成本难以获得，不过针对别嘌醇的严重不良反应预防成本可以进一步研究，当前越来越多的医院开展了HLA-B*5801基因检测，可结合基因检测结果进一步完善模型及深入对成本-效果进行分析。