泉州地区非酒精性脂肪性肝病合并原发性高血压人群肝郁脾虚证量化辨证研究*

吴秋英 蔡月虹 郭伦聪 陈弼沧

1福建省泉州市中医院脑病科，福建泉州 362000

2福建省厦门市中医院全科医疗科，福建厦门 361009

近年来，我国非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)合并原发性高血压(essential hypertension，EH)人群的规模不断扩大。有研究发现：2002年我国EH的患病率为18.8%，至2012年则高达23.2%，且70.2%的NAFLD患者合并有EH[1]。据此数据大致估算，我国NAFLD合并EH人群应不低于2亿人。泉州作为东南沿海经济发达地区，NAFLD合并EH的患病率可能高于全国平均水平。现代医学研究表明，胰岛素抵抗和肥胖是NAFLD合并EH共同的发病基础和危险因素。NAFLD合并EH人群更易罹患心脑血管疾病和2型糖尿病。故临床上应根据二者的共同发病基础和并发症，将NAFLD合并EH作一“共病”进行治疗，而非“分头治疗”。

虽然中医学的“整体观念”对于“共病”治疗具有较强的优势，但经文献检索发现，有关NAFLD合并EH的基础和临床研究偏少。陈文鑫等[2]认为，规范辨证是中医临床研究的基础，可直接影响研究结论的可重复性。因此，建立准确、可量化的辨证标准是证型客观化研究的基础。根据既往研究经验，采用条件概率换算法和最大似然判别法建立的量化辨证方法具有客观、简便的优点[3]。基于此，本研究选择泉州地区NAFLD合并EH人群较常见的肝郁脾虚证开展量化辨证研究，以期为NAFLD合并EH临床辨证论治和证型客观化研究提供参考。

1 一般资料

1.1 研究对象

选取420例2020年1月—6月于泉州市中医院(以下简称本院)体检中心诊断的NAFLD合并EH且辨证为肝郁脾虚证的患者作为研究对象。

1.2 西医诊断标准

NAFLD诊断采用《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》制定的诊断标准[4]。EH诊断采用《中国高血压病防治指南2010(第三版)》制定的诊断标准。

1.3 中医辨证标准

肝郁脾虚证采用国家标准《中医临床诊疗术语·证候部分》中的有关辨证标准[5]。

1.4 纳入标准

同时符合上述西医诊断标准和中医辨证标准。在泉州地区居住时间≥10年且年龄≥18岁。

1.5 排除标准

①继发性高血压，如肾脏疾病、内分泌疾病、颅脑病变和其他因素(妊娠高血压综合征、红细胞增多症、药物等)引起的高血压；②存在高血压急性并发症病史，如急性心肌梗死或脑卒中；③存在高血压严重并发症病史，如高血压性肾病肾功能CKD分级≥3b级、Keith-Wagener眼底分级≥Ⅲ级；④有嗜酒史：男性每日饮酒≥20 g(每周≥140 g)，女性每日饮酒≥20 g(每周≥70 g)；⑤药物所致的脂肪性肝病，如大环内酯类、糖皮质激素、人工合成雌激素等；⑥病毒性肝炎所致的脂肪性肝病；⑦合并其他神经、心血管、呼吸、消化、血液、泌尿系统等急性并发症以及恶性肿瘤；⑧妊娠或哺乳期妇女；⑨不能独立完成病史陈述者；⑩近1月内服用过中药或中成药者。

2 研究方法

2.1 分组方法

2.1.1 运算组和检验组 由本院科教信息科临床试验管理人员进行随机分组：在卡西欧FX-991CN X科学函数计算器上连续取随机数字420次，依次与按就诊号升序编号的连续数字1～420相对应。奇数归入运算组，用于运算量化辨证和回顾性卡方检验；偶数归为检验组，用于前瞻性卡方检验。并采用随机数字表法调整2组人数相等，即每组均为210例。运算组：男125例，女85例，平均年龄(53.63±12.84)岁；检验组：男118例，女92例，平均年龄(55.02±10.17)岁。经χ2检验和独立样本t检验显示，2组性别和年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.1.2 专家辨证方法 由本院3位中医内科学专业具有副主任医师及以上职称的医师根据上述辨证标准，独立对所纳入的NAFLD合并EH患者进行辨证，如遇分歧则再由3位专家进行磋商，最终形成统一意见。根据专家辨证结论，分别将纳入运算组和检验组的患者分为“肝郁脾虚证组”和“非肝郁脾虚证组”。运算组：肝郁脾虚证患者114例，非肝郁脾虚证患者96例；检验组：肝郁脾虚证患者107例，非肝郁脾虚证患者103例。

2.2 确定肝郁脾虚证基本症状的方法

由本院牵头，召集福建医科大学附属第一医院、第二医院和福建中医药大学附属晋江中医院等泉州地区4家三级甲等医院20位中医内科学专业、副高及以上职称的医师，采用量表调研法，遴选出泉州地区NAFLD合并EH肝郁脾虚证的候选基本症状。继而对候选基本症状在量表调研中出现的频率采用两两比较的χ2检验，凡候选基本症状出现频率>50%，且频率进行两两比较的χ2检验差异无统计学意义(P>0.05)，但和其他候选基本症状在量表调研中出现频率进行两两比较的χ2检验差异有统计学意义(P<0.05)的，则确定为基本症状。

2.3 对肝郁脾虚证基本症状赋分的方法

采用条件概率换算法的《概率值与指数值转换表》，对基本症状出现频率进行指数转换[6]。见表1。

表1 概率值与指数值转换表

2.4 统计学分析

采用最大似然判别法[6]运算泉州地区NAFLD合并EH肝郁脾虚证的量化辨证阈值，采用配对资料四格表检验法分别对“量化辨证法”和“专家辨证法”所得的证型结论进行回顾性和前瞻性卡方检验，若回顾性和前瞻性卡方检验的结果均显示P>0.05，则认为上述2种辨证方法无明显差异。

3 结果

3.1 泉州地区NAFLD合并EH人群肝郁脾虚证的基本症状

专家量表调研结果显示：胁胀(痛)、脘腹胀闷、胸闷、嗳气/反酸、失眠/多梦、急躁易怒、形体肥胖、头痛、纳差、便溏、神疲乏力、舌淡、脉弦等13项症状为泉州地区NAFLD合并EH人群肝郁脾虚证的候选基本症状。在用于量化辨证的运算组114例NAFLD合并EH肝郁脾虚证患者中，舌淡、脘腹胀满、形体肥胖、急躁易怒、纳差、失眠多梦、脉弦等7项候选基本症状的出现频率均>50%，而其余6项候选基本症状的出现频率均<50%。对上述的13项候选基本症状的频率进行两两比较的χ2检验发现，舌淡、脘腹胀满、形体肥胖、急躁易怒、纳差、失眠多梦、脉弦等7项候选基本症状的出现频率两两比较差异无统计学意义(P>0.05)，然而和其他6项候选基本症状的出现频率两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。故将舌淡、脘腹胀满、形体肥胖、急躁易怒、纳差、失眠多梦、脉弦确定为泉州地区NAFLD合并EH人群肝郁脾虚证的基本症状。

3.2 泉州地区NAFLD合并EH人群肝郁脾虚证基本症状赋分值

例如：肝郁脾虚基本症状“舌淡”症状在专家量表调查中出现的频率为65.79%，对照《概率值与指数值转换表》，其指数值为8。继而采用条件概率换算法计算泉州地区NAFLD合并EH人群肝郁脾虚证基本症状的赋分值。肝郁脾虚基本症状“舌淡”的赋分值=(肝郁脾虚X11指数值-非肝郁脾虚证X11指数值)+(非肝郁脾虚X12指数值-肝郁脾虚证X12指数值)=(8-3)+(9-5)=9。各项基本症状赋分值见表2。

3.3 泉州地区NAFLD合并EH人群肝郁脾虚证辨证阈值

根据表2，肝郁脾虚Xj2指数总和=X12+X22+X32+X42+X52+X62+X72=5+5+6+6+7+7+7=43，非肝郁脾虚证Xj2指数总和=X12+X22+X32+X42+X52+X62+X72=9+9+10+9+9+10+10=66；肝郁脾虚证辨证阈值=非肝郁脾虚证Xj2指数总和-肝郁脾虚证指数Xj2总和，即66-43=23。故舌淡、脘腹胀满、形体肥胖、急躁易怒、纳差、失眠多梦、脉弦等7项基本症状的赋分值相加需>23分，方可辨证为肝郁脾虚证，即泉州地区NAFLD合并EH人群肝郁脾虚证辨证阈值为23。

表2 泉州地区NAFLD合并EH肝郁脾虚证基本症状赋值赋分表

3.4 泉州地区NAFLD合并EH人群肝郁脾虚证量化辨证法回顾性和前瞻性卡方检验

运算组、检验组的配对四格表资料见表3、表4。将分别采用量化辨证法和专家辨证法的运算组资料进行回顾性卡方检验，结果显示：P=0.567>0.05，敏感度为86.12%，特异度为86.95%，准确度为87.19%，阳性似然比为7.01。将分别采用量化辨证法和专家辨证法的检验组资料进行前瞻性卡方检验，结果显示：P=0.865>0.05，敏感度为86.05%，特异度为87.14%，准确度为86.71%，阳性似然比为6.96。

表3 运算组配对四格表资料

表4 检验组配对四格表资料

4 讨论

现代医学研究发现胰岛素抵抗引起肾脏水钠重吸收增强、交感神经系统亢进、动脉弹性减退等引发EH。胰岛素抵抗还通过增强激素敏感性脂肪酶活性、增加肝内葡萄糖生成、上调类固醇元件结合蛋白表达水平、增加游离脂肪酸从头合成等途径引发NAFLD。由此可见，胰岛素抵抗是NAFLD和EH重要的发病基础。有研究[7]发现：肥胖症患者存在高胰岛素血症、胰岛素受体减少、胰岛素和受体结合后细胞反应缺陷等病理状态，并存在胰岛素抵抗，且通过增加游离脂肪酸和三酰甘油在肝内的蓄积、加强线粒体氧化应激和脂质过氧化等途径导致NAFLD的发病与进展。另有研究[8]发现：NAFLD合并EH患者较单纯NAFLD或EH患者具有更高的心脑血管疾病和慢性肾脏疾病的患病率。由此可见，肥胖是NAFLD和EH主要的危险因素之一。本研究结果亦显示，形体肥胖赋分值为12分，在泉州地区NAFLD合并EH肝郁脾虚证基本症状各项赋分值中最高，故为主要基本症状。

上世纪60年代初，“整体观念”和“辨证论治”被确认为中医药学的两大特点正式被写入卫生部组织编写的中医院校教材中。将NAFLD合并EH作为“共病”进行治疗，正是中医药学“整体观念”的优势所在，临床“辨证论治”则突出了个体化的治疗特色。“主症”是能反映疾病某一阶段主要矛盾的某个或某些症状。这个或这些症状可能是“主诉”，也可能是兼证，如《伤寒论》的“柴胡八症”等。“抓主症”长期作为辨证论治，尤其是经方辨证的主要手段[9]。张静远等[10]认为，“主症”抓不准导致“证”辨不准，将影响施治的效果，最终可能导致对同一患者进行多番试验用药。传统的辨证论治受辨证者的主观影响较大，导致了中医药的临床研究结论难以进一步推广。本研究采用专家研讨法确定泉州地区NAFLD合并EH肝郁脾虚证的基本症状；采用条件概率换算方法对基本症状升阶降维、进行赋分；采用最大似然判别法计算辨证阈值；最后对量化辨证法进行检验，其回顾性及前瞻性卡方检验结果表明P值均>0.05，敏感度、特异度及准确度均>86%，说明该量化辨证法兼具客观、量化、准确、简便等优点，值得在今后临床工作中加以推广。

泉州地处我国东南沿海，气候常年温暖多雨，正如章虚谷所言：“(湿)始虽外受，终归脾胃。”泉州地区经济发达，居民工作压力大、生活节奏快，精神紧张、情志不畅等因素容易导致肝气郁结，日久伤及脾胃；且本地居民嗜食海鲜厚味、贪凉饮冷，缺乏锻炼，即“郁、溢、逸”伤及脾胃，导致脾胃升降失常。有学者认为，肝和脾的生理功能分别与现代医学的交感-副交感神经系统和胰岛的生理作用有相似之处。精神紧张和情志不畅容易导致失眠，引起交感神经系统亢进、血浆儿茶酚胺浓度升高，导致血管阻力增强而引发EH；而罹患EH亦导致患者精神紧张和情志不畅，最终形成恶性循环。本研究结果亦显示，失眠多梦和急躁易怒赋分值分别为12分和9分，为泉州地区NAFLD合并EH肝郁脾虚证的主要基本症状。脾气虚弱导致水液运化无权，引起水钠潴留，使血压升高；脾虚精微运化无权和现代医学的“胰岛素抵抗”有相似之处，脾虚不能将糖脂等精微物质运化布散至周身，使血糖和血脂水平异常升高，堆积于肝脏、血管内壁形成痰浊和瘀血，这与现代医学的血管粥样硬化的病理学表现有相似之处。此时临床大多以疏肝健脾、化痰活血为主要治疗方法。可见，对于NAFLD合并EH肝郁脾虚证仍沿用“共病分治”的治疗方法。《类经》提及“枢则司升降而主乎中者也”，对于泉州地区NAFLD合并EH肝郁脾虚证，应使胃浊气降而脾清气升，寒湿祛除则阳气自复、中焦得通，手足少阳经气自然运行则痰瘀自去。故临床以“疏泄”理论立法，常用升阳益胃汤为基本方进行治疗，方中以半夏、黄连、陈皮仿“半夏泻心汤”之义，辛开苦降；以“风药”独活、防风、羌活升举脾阳；以黄芪、人参健脾；以柴胡、白芍疏肝并通三焦；以白术、茯苓、泽泻燥湿利水。这将是本课题下一步临床研究的重点。