基于真实世界研究中药介入时机对新型冠状病毒肺炎康复时间的影响*

朱 雪 胡渊龙 沈 宁 贾新华 张兴彩 韩 健 岳 淼 袁成民 邱占军 李 慧 张 伟△

1山东中医药大学附属医院肺病科，济南 250011

2山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014

3山东省胸科医院中医科，济南 250001

4济南市传染病医院中医科，济南 250001

自2019年底我国首先确诊了新型冠状病毒肺炎，这种由“SARS-CoV-2”(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)所导致的疾病后来被世界卫生组织命名为2019冠状病毒病(COVID-19)。中医药的介入治疗对我国新型冠状病毒肺炎疫情的有效控制发挥了重要作用，在此次新冠疫情中，中医药的整体参与度非常高。但由于疫情发生初期各地实际情况的不同，并非所有患者在发病初期就能及时接受中医药治疗，那么中医药的延迟介入是否影响患者的康复呢？为了探讨这个问题，本研究采用真实世界研究的方法，回顾性分析了458例新型冠状病毒肺炎患者病历资料，旨在明确中医药早期介入治疗新冠肺炎的重要性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集于2020年1月17日—3月4日出院的山东与湖北定点医院确诊的新冠肺炎患者458例。患者诊断标准、临床分型标准与出院标准符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》的标准。本研究通过了山东中医药大学附属医院伦理审批，批件号为(2020)伦审第(001)号——KY。

1.2 临床数据收集

设计病例报告表，收集入院患者一般社会人口学信息(年龄、性别)、临床分型信息、发病时间、入院时间、出院时间等。

1.3 相关指标定义

定义：发病时间为首次出现新型冠状病毒肺炎相关症状的时间；病程时间为出院时间与发病时间之差；中药介入推迟时间为首次中药用药时间与发病时间之差；住院时间为出院时间与入院时间之差；核酸转阴时间为2次核酸检测阴性中首次检测阴性的时间与核酸检测阳性的时间之差。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 纳入患者一般资料分析

实际纳入458例新冠肺炎患者，其中山东354例，湖北104例；男性249例，女性209例；发病年龄1～97岁，中位年龄46岁。患者中药推迟介入时间平均为(10.97±7.85)天。主要社会人口学信息和临床分型资料见表1。

表1 纳入患者一般资料

2.2 中药介入推迟时间以及混杂变量对病程时间的影响单因素分析

单变量线性回归分析结果显示，中药介入推迟时间、临床分型可以影响病程时间(P均<0.01)，年龄和性别对病程时间无影响(P均>0.05)；对于中药介入时间，回归系数0.67，95%置信区间为0.57～0.76，结果有统计学意义(P<0.001)；见表2。局部加权回归拟合的平滑曲线显示，中药介入时间与病程时间之间不存在阈值效应，见图1A。中药介入每推迟1天，则病程时间增加约0.7天，见图1B。同时中药介入推迟时间与住院时间(回归系数=0.18，95%置信区间=0.08～0.28，P<0.001)、中药介入推迟时间与核酸转阴时间(回归系数=0.44，95%置信区间=0.34～0.53，P<0.001)均为正相关关系，分别见图1C、图1D。即中药介入每推迟1天，则住院时间增加约0.18天，核酸转阴时间约晚0.44天。

A：运用局部加权回归拟合的中药介入推迟时间与病程时间关系的曲线；B：运用线性回归拟合的中药介入推迟时间与病程时间关系的直线；C：运用线性回归拟合的中药介入推迟时间与住院时间关系的直线；D：运用线性回归拟合的中药介入推迟时间与核酸转阴时间关系的直线。

表2 单因素回归分析

2.3 中药介入推迟时间以及性别、年龄对病程时间的影响多因素分析

构建多变量线性回归模型，模型1只调整年龄，而模型2调整年龄和性别。多变量线性回归结果显示，无论是只调整年龄，还是调整年龄和性别，中药介入推迟时间的回归系数均无明显变化，结果均有统计学意义(P均<0.001)。见表3。

表3 多因素回归分析

2.4 中药介入推迟时间对病程时间的影响分层分析

以性别、年龄、临床分期作为分层变量进行分层分析，结果发现，在各亚组中，中药介入推迟时间与病程时间均为正相关关系，P值均<0.01，结果有统计学意义。见表4。

表4 分层分析

3 讨论

本次新冠肺炎疫情期间，国家大力提倡并强调中医药的参与，全国中医药参与救治新冠肺炎患者的比例在90%以上%[1]。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》推出的“清肺排毒汤”临床有效率达到了90%以上[2]，连花清瘟胶囊[3]、金叶败毒颗粒[4]等中成药在临床观察中发现可起到良好的控制病情进展、改善临床症状、抑制机体炎症等作用。因此，可以说中医药对于新冠肺炎的疗效确切，应提倡中医中药不仅要介入新冠肺炎的治疗，而且应当在发病早期及时应用，以阻断疾病进展，促进患者康复。

新冠肺炎属于中医“疫病”范畴，目前普遍认为湿疫内蕴是本次新冠疫情的主要病机，但对其寒热属性的认识仍有分歧[5]。湿性黏滞，其致病最鲜明的特点即为缠绵性。临床治疗中发现，新冠肺炎病程较其他常见病毒性呼吸道疾病长，如普通病毒性流感病程以5～7天较为多见，而新冠肺炎病程则相对较长[6]。有资料显示，新冠肺炎患者从疾病发作到痊愈出院的中位时间为22天，死亡患者的中位时间为18.5天，存活患者的中位病毒排毒时间为20天，最高可达37天[7]。若出现重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、急性心脏损伤等，均为急危重症[8-9]。鉴于湿性缠绵以及疫病易于传变的特点，本病治疗的关键在于迅速截断病势，防止传变。《金匮要略》言：“适中经络，未流传脏腑，即治之。”《素问·八正神明论》亦言：“上工救其萌芽。”这都要求医者尽早进行治疗干预。温病初起，正气尚足，病邪尚浅，仅犯肺卫，此时是诊治的关键节点[10]。及时用药可防其传变至阳明，甚至逆传心包，致使内闭外脱。近期的研究也证实了尽早开始治疗能够延缓新型冠状病毒肺炎的发展并改善预后[11]。因此中医中药在疾病初起即应用的意义重大。

本研究回顾性分析458例出院新冠肺炎患者资料后发现，在控制混杂变量的情况下，患者中药介入推迟时间与病程时间为正相关关系，中药介入每推迟1天，则病程时间增加约0.7天，住院时间延长0.18天，核酸转阴时间延长0.44天。这些数据与中医“截断病势”“既病防变”的理论相吻合。有研究显示，高龄和男性是新冠肺炎死亡的危险因素[12]，且与轻症相比，重症患者的核酸转阴时间显著延长。本研究也发现，重型与危重型患者的病程时间更长。多因素回归分析显示，年龄是有统计学意义的混杂变量，但其效应不能明显影响主变量对结局的影响，而性别则无显著效应，因此本研究未发现年龄和性别对新冠肺炎患者的病程时间有影响。

本研究结果显示，中药介入延迟是病程延长的危险因素，中药介入时间越早，患者的核酸转阴更快，且病程和住院时间缩短。这提示了中医中药早期干预治疗新冠肺炎的重要性，进一步肯定了中医药的疗效，提示中医药介入治疗对于患者康复和疫情控制具有重要意义。另外从卫生经济学的角度来看，中医药早期干预可以节省医疗资源、提高医疗资源利用效率以及收治新病患的能力[13]。因此在此类公共卫生事件中，提倡应当尽早形成中医药的反应机制，及时有效地进行干预。