低分子肝素钙与重组人尿激酶原对肺栓塞症疗效

尚俊依 王金来 刘 姿 杨正波

(1.河南省人民医院呼吸与危重症医学科 郑州 450003；2.河南省人民医院麻醉与围术期医学科 郑州 450003)

肺栓塞(Pulmonary embolus，PE)是指因外源性、内源性栓子造成肺动脉阻塞，致使肺循环障碍出现的一种具备致死性特征的心肺血管疾病[1]。据统计，肺栓塞患者中起码有20%～30%的患者因治疗不及时而死亡，若及时予以诊治，可将死亡率降至8%[2]。目前，PE引起了医学界的高度重视，提高PE临床疗效成为当下医疗研究的关键。低分子肝素钙、尿激素酶是当前治疗肺栓塞的两种常见溶栓药物，虽然两种药物均可达到一定的疗效，但存在诸多不足[3]。为此，本研究将研究重点放在低分子肝素钙、重组人尿激酶原的联用效果上，以供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2020年1月期间本院呼吸内科与心血管科收治的100例肺栓塞患者，根据治疗方案分为对照组和观察组各50例。对照组男28例，女22例；年龄52～80岁，平均(56.32±12.39)岁；按基础疾病分为糖尿病18例、高血压12例、下肢静脉栓塞20例。观察组男29例、女21例；年龄52～82岁，平均(56.45±12.42)岁；按基础疾病分为糖尿病15例、高血压14例、下肢静脉栓塞21例。两组患者的性别、年龄、基础疾病比例差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

纳入标准：(1)伴有持续性低血压，与中华医学会《指南》中的PE诊断标准相符[4]；(2)有静脉曲张或下肢静脉炎病史；(3)心电图检查显示肺动脉压明显升高或降低；(4)患者与其家属均已知晓此次研究意图，并同意参与此研究。

排除标准：(1)合并心律失常、左室功能不全、低血容量等病症的患者；(2)螺旋CT肺动脉造影显示栓塞范围超过2个～7个肺段；(3)有溶栓禁忌症患者；(4)有脑出血病史、颅内恶性肿瘤、主动脉夹层等疾病的患者；(5)配合度差或中途退出此次研究者。

1.2 方法

1.2.1低分子肝素钙治疗

对照组患者经病情确诊后予以心电监护、血氧饱和度监测、抗感染治疗、呼吸支持等常规治疗,皮下注射低分子肝素钙(Sanofi Winthrop Industrie，注册证号H20080481，规格：0.6ml∶6150AXaIU)6150IU，静脉滴注2h，隔12h注射1次，持续治疗5～8d。

1.2.2重组人尿激酶原治疗

观察组患者经病情确诊后予以常规治疗(与对照组一致)，在低分子肝素钙的基础上注射重组人尿激酶原(上海天士力药业有限公司，国药准字S20110003，规格：5mg(50万IU)/支)，先注射6150IU低分子肝素钙，再滴入500～750IU/h维持2d，保证其活化部分凝血活酶时间不超过正常值的1.5～2.0倍，取20mg重组人尿激酶原与10ml生理盐水混合液，3min内完成静脉推注。之后静脉滴注30mg重组人尿激酶原与90ml生理盐水混合液，30min完成，持续治疗5～8d。

1.3 观察指标

比较两组治疗前后的血气指标、血压指标、凝血指标、纤溶指标及安全性评价。

(1)分别在治疗前后检测并记录患者的血气指标与血压指标，即收缩压(SystolicBloodPressure，SBP)、血氧分压(Blood oxygen partial pressure，PaO2)、肺动脉收缩压(Pulmonary arterial systolic pressure，PASP)。

(2)分别在治疗前后收集患者5ml空腹静脉血,保存于枸橼酸抗凝管内，镜离心处理后分离血浆，放于-50℃的冰箱内待检，用酶联免疫吸附试验检测凝血调节蛋白(thrombomodulin ，TM)、血浆蛋白C(Plasma protein C，PC)、血浆D-二聚体(Plasma D- dimer，D-D)、组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)。

(3)安全性评价以各组不良反应发生情况进行评定，详细记录各组的心律异常、出血(牙龈出血、鼻腔出血、穿刺部位出血、便血)情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组血气指标、血压指标对比

两组治疗前的SBP、PaO2、PASP指标水平差异无统计学意义；观察组患者治疗后的SBP、PaO2指标水平均显著高于对照组，其PASP指标水平显著低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组血气指标、血压指标对比

2.2 两组凝血指标、纤溶指标对比

两组治疗前的TM、PC、D-D、t-PA、PAI-1指标水平差异无统计学意义；观察组患者治疗后的TM、PC、D-D、t-PA、PAI-1指标水平均显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组凝血指标、纤溶指标对比

2.3 两组安全性评价对比

观察组治疗后仅发生心律失常1例、牙龈出血1例、穿刺部位出血1例，无鼻腔出血、便血病例；对照组治疗后发生心律失常3例、牙龈出血2例、鼻腔出血1例、穿刺部位出血3例、便血1例。观察组的不良反应总发生率(6.00%)显著低于对照组(20.00%)，差异存在统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

PE是当今世界危害人类健康的危急重症之一,已受到国内外医学专家们的广泛关注。2011年美国心脏学会在其《指南》中已明确指出溶栓治疗可显著改善肺栓塞患者的呼吸困难、右室损伤等临床症状，可明显提高PE患者的生存率[5]。柴海强[6]的研究中表示，溶栓治疗PE的效果值得肯定，但存在潜在危害，如非致命性出血、致命性出血症状，部分患者需要输注血液制品，会延长住院时间和增加住院费用。因此，临床上需注意溶栓药物使用的安全性，才可保证PE患者的恢复效果。

低分子肝素钙是常见的一种抗凝药物，对血栓形成的预防效果显著，但无法降解纤维蛋白、纤维蛋白原，无法直接溶解血栓。因此，低分子肝素钙仅适用于低危、中危PE患者，仅能起到预防血栓形成的效果，溶栓疗效欠佳。本研究中，观察组在低分子肝素钙治疗的基础上加用重组人尿激酶原，其血气指标、血压指标、凝血指标及纤溶指标改善效果均显著优于仅用低分子肝素钙治疗的对照组，且不良反应明显少于对照组，提示低分子肝素钙与重组人尿激酶原联用效果显著，既可明显改善血气、血压、凝血、纤溶指标水平，又可减少心律异常、出血等不良反应事件，大大提高治疗安全性。重组人尿激酶原是一种纤溶酶原激活剂，其溶解功能具备特异性，经静脉滴注给药后，该药在循环系统中可呈相对非活性状态，当血栓表面被激肽酶、纤溶酶激活后，部分尿激酶可变成双链状态，进而溶解血栓纤维蛋白[7]。当血栓纤维蛋白出现E-片段时，尿激酶可直接激活E-片段、C-片段的纤溶酶原，促进大量纤溶酶，明显增加500倍活性，进而达到快速溶解血栓纤维蛋白的效果。杨镋灵[8]研究表示，尿激酶与低分子肝素钙联合治疗PE患者，一定程度上可改善患者的纤溶-凝血系统，减少心律异常、牙龈出血、鼻腔出血等不良反应，安全性更高。

综上所述，低分子肝素钙与重组人尿激酶原联合治疗PE患者，不仅可以提高溶栓效果，还能提高临床安全性，值得推广。