前列腺导管内癌临床诊治3例报道并文献复习

褚一凡 谢大炜 路 军 刘 赛 王明帅 张小东 王建文, 2*

(1. 首都医科大学附属北京朝阳医院泌外科，北京 100020； 2. 河北燕达医院泌尿外科，河北三河 065201； 3. 首都医科大学附属北京朝阳医院病理科， 北京 100020)

前列腺导管内癌(intraductal carcinoma of the prostate，IDCP)是前列腺癌的一种特殊组织类型。随着前列腺穿刺和根治术的广泛开展，IDCP单独或与前列腺腺泡癌(prostatic acinar adenocarcinoma，PAA)伴发的方式在病理检测结果中被发现。2016版世界卫生组织(World Health Organization，WHO)[1]对其定义为：发生于前列腺导管内上皮的肿瘤性增生，具有部分高级别前列腺上皮内瘤变(high grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN)的特征，但其组织学和/或细胞学的异形性更高，并与高级别、高分期的前列腺癌的发生显著相关。IDCP早期表现隐匿，病理和临床医生不易识别，本文回顾收集首都医科大学附属北京朝阳医院泌外科从2015年1月到2019年12月3例前列腺导管内癌患者的临床、病理和随访资料，现报告如下。

1 临床资料

3例患者年龄58～72岁，平均年龄(63.3±7.6)岁，3个病例主诉都有进行性排尿困难，2例口服治疗前列腺增生药物α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂效果不佳，入院检查病例1前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA) 4.81 ng/mL，稍高于正常，其他2例PSA分别为30.62 ng/mL和303.51 ng/mL，明显升高，3例患者一般资料见表1。

表1 患者一般资料和治疗

检查结果:病例1肛诊和核磁检查前列腺增大，体积64 cm3，未及质硬结节。先行前列腺电切除，病理证实为腺泡腺癌，2个月后行腹腔镜前列腺癌根治术，病理证实为腺泡腺癌合并多发导管内癌，切缘阳性，清扫盆腔淋巴结阴性。病例2和病例3前列腺质硬，体积分别为54 cm3和58 cm3，使用Aloka Prosound SSD-4000SV超声机定位，型号为18G，长度为200 mm的穿刺针经直肠前列腺穿刺活检，病理证实为腺泡腺癌合并多发导管内癌，3例患者的病理和免疫组织化学检测结果见表2和图1。病例2未行前列腺核磁检查，肺CT发现双肺多发转移结节，骨扫描未见骨转移。病例3核磁显示前列腺体积增大，前列腺和精囊腺可见多发结节状长T1和T2信号，DWI明显高信号，高b值2 000时，病灶更加明显。前列腺影像报告和数据系统(prostate imaging-reporting and data system, PIRADS)评分为5分，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)值为(0.522±0.140)×10-3mm/s2。同时发现盆腔淋巴结肿大，DWI呈稍高信号，右输尿管扩张积水，肺CT检查正常，骨扫描示全身广泛骨转移。

图1 病理和免疫组织化学图片

表2 患者病理和免疫组织化学检查结果

病例2和病例3给予内分泌治疗，给予比卡鲁胺服用(50 mg，1次/d)，醋酸戈舍瑞林(3.6 mg/次，每28 d 1次)皮下注射内分泌治疗，病例3接受每个月1次帕米磷酸二钠90 mg静脉输注。本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会批准，所有患者术前均签署知情同意书。

随访结果:病例1术后6周PSA降至0.24 ng/mL，因切缘阳性，给予口服比卡鲁胺治疗2个月，PSA稳定，未接受放射治疗(以下简称放疗)，1年后出现生物化学指标复发，PSA升至0.64 ng/mL，给予联合雄激素阻断 (combined androgen blockade，CAB)治疗12个月后停止，复查PSA 0.04 ng/mL，随访42个月生存良好。病例2先行CAB治疗，3个月后PSA迅速降低至2.65 ng/mL，患者年轻有肺转移，建议患者行多西他赛为主的新辅助化学药物治疗(以下简称化疗)，然后手术，但是患者因为经济原因只同意CAB治疗，随访12个月，PSA检查0.002 ng/mL。病例3患者心肺合并症多，先行CAB治疗，半年后PSA迅速降低至10.15 ng/mL，排尿困难症状好转，国际前列腺症状评分(International Prostate Symptom Score, IPSS)评分从开始21分降为7分，但开始出现间断肉眼血尿，PSA在7个月后逐渐反弹，连续两月检查结果为30.24 ng/mL和78.62 ng/mL，睾酮浓度0.2 nmol/L，确诊为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，给予调强适形外放疗24次，总剂量48 Gy/24，分割剂量每次2 Gy，血尿逐渐消失，同时切换成阿比特龙1 000 mg/d，PSA依旧上升至158.04 ng/mL，一度出现骨髓抑制和严重贫血，考虑为外放疗后引起的骨髓抑制不良反应，后服用中药调理，血红蛋白逐步回升，PSA再次下降至70.26 ng/mL，随访14个月影像无进展存活。病例3行基因检测：AR基因p.W742L/p.W742C突变，TP53基因突变，ARV7(-)，DNA修复基因RECQL4突变。

2 讨论

前列腺导管内癌IDCP的概念，在1985年由Kovi等[2]率先提出，他们发现48%的高级别癌出现导管播散，前列腺癌可能以其他方式浸润正常导管。McNeal等[3]报道了在467例根治性前列腺切除标本中发现恶性细胞横跨前列腺导管和腺泡，IDCP出现与肿瘤的侵袭性相关。Samaratunga等[4]提出IDCP出现是浸润性癌的形式，与Gleason评分5分相关，应该和2019版国际泌尿病理协会(International Society of Urological Pathology，ISUP)分级[5]一样做分级评价。

IDCP表现隐匿，临床和病理医生对此病缺乏足够的认识，不排除既往漏诊的可能，本研究也仅有3例的报道，并且出现在Gleason 7分以上中高危的前列腺癌中。单纯IDCP不伴有腺泡癌的病例非常罕见，在前列腺活检标本中发生率低于0.06%[6]。多数IDCP伴发Gleason评分高的肿瘤，多数IDCP伴发Gleason评分高的肿瘤。研究[7]显示，在超过7 000例根治和穿刺标本中，低危人群IDCP的患病率仅为2.1%，而中危、高危、转移性或复发性疾病IDCP的患病率分别为23.1%、36.7%和56.0%，并且在内分泌治疗失败或化学药物治疗(以下简称化疗)后的肿瘤中IDCP也高度流行(59.7%)。原位IDCP一般很难诊断，是否是恶性病变的先期改变呢？原位IDCP可与ISUP I级(3+3=6分)并存，可能是侵袭性导管腺癌的先期病变。但对于ISUP II级(3+4=7分)前列腺癌，如果发现筛状结构或者粉刺样改变，警惕IDCP的存在，其分级应该提高，治疗上应选择积极的手术治疗，主动监测并不合适[8]。

IDCP的组织学特征是癌细胞局限在腺泡内或导管内，并且可以沿自然导管和腺泡进行播散，基底细胞可部分保留。2016版WHO[9]最终诊断标准：恶性上皮细胞填充大腺泡及前列腺导管，可见基底细胞，表现为伴有实性或致密的筛状结构；疏松的筛状结构或微乳头状结构，伴有明显的核异形(即核大小超过正常6倍)或粉刺样坏死，同时明确不参与Gleason评分。本组病例中，1例表现为乳头状结构，2例表现为局部筛状结构，基底膜结构完整。

鉴别诊断： (1)筛状HGPIN：HGPIN细胞核大、可有乳头状和筛状结构。但是IDCP中的细胞核增大是正常细胞核的6倍，并有粉刺样坏死，对于筛状结构者，IDCP中腔隙范围<30%。除常用免疫组织化学的标志物如α-甲基酰辅酶A(CoA)-还原酶(alpha-methylacyl-CoA racemase，AMACR)/P504S、高分子量角蛋白34βEl2、造血细胞激酶重组蛋白(hemopoietic cell kinase，H-CK)、P63蛋白外，研究[10-12]显示磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog gene，PTEN)基因缺失、成红细胞增多症病毒E26癌基因(erythroblastosis virus E26 oncogene，ERG)缺失、DNA损伤修复基因如乳腺癌易感基因 2(breast cancer susceptibility genes 2,BRCA2)缺失更多发生在IDCP，因此对于病理医生，推荐PTEN和ERG蛋白免疫组织化学染色或者荧光原位杂交技术，有助于IDCP的诊断和二者的鉴别。(2)前列腺导管腺癌：二者“导管”的位置不同。IDCP的“导管”是指癌细胞的位置，立方形癌细胞沿导管和腺泡蔓延；而前列腺导管腺癌的“导管”是指癌细胞的形态，高的假分层柱状上皮细胞。导管腺癌通常有纤维血管轴，免疫组织化学检测结果显示基底细胞消失。导管腺癌累及大的非典型性腺体，有扩张性生长，通常有乳头，筛状或实体生长模式，常有坏死。(3)筛状前列腺腺泡腺癌：包含筛状或实体状结构，参与Gleason评分4分以上，导管或腺体的基底细胞缺失是区分腺泡腺癌和IDCP最明显的证据。(4)沿前列腺导管蔓延的尿路上皮癌：具备尿路上皮肿瘤细胞的多形性，免疫组化P63、GATA结合蛋白GATA3蛋白阳性，而IDCP肿瘤细胞P504s、PSA等染色阳性[13]。

虽然ISUP 2014 分级系统[14]不推荐对IDCP进行Gleason分级，但活检标本中IDCP的存在常与较高的Gleason评分、较大肿瘤体积、较高比例的前列腺外扩散、精囊腺侵犯、淋巴结转移、内脏和骨转移存在明显的相关性，预示根治术后不良的结果和较差的预后[15-16]。如果活检中发现IDCP伴发Gleason 6分，也与转移相关。因此主动检测并不推荐，建议重复穿刺或积极治疗[17]。本组病例1 PSA稍高，根治术后病理证实前列腺癌合并导管内癌，切缘阳性。及早手术和辅助内分泌治疗，获得良好随访结果。另外2例PSA均升高，1例出现肺脏转移，1例同时出现淋巴和骨转移，内分泌治疗失败很快进展为mCRPC。3例患者临床表现为排尿困难，有时伴血尿，前列腺体积均超过50 cm3，切缘阳性和转移，与文献[15-16]报道基本一致。

伴有IDCP前列腺肿瘤的转移灶与原发病之间的关系并不清楚。Lindberg等[18]报道用全基因组测序的方法，发现同一患者前列腺中转移病灶与IDCP同源性最高，表明IDCP可能是更具侵袭性的克隆，更易进展为mCRPC和对放化疗不敏感。对于转移的病例，选择雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)+阿比特龙，还是ADT+多西他赛铂类的化疗，依旧有争议。Zhao等[19]报道在病理中存在IDCP的mCRPC患者中，阿比特龙作为一线治疗，效果好于多西他赛化疗。伴有IDCP前列腺肿瘤的异质性明显，对ADT治疗反应不同，Kato等[20]报道与活检和大体标本持续存在IDCP患者手术相比，对新辅助ADT敏感的IDCP患者根治术后获得更好的肿瘤特异性生存率(cancer-specific survival，CSS)和总体生存期(overall survival，OS)。

病例1和病例2对ADT治疗有持久的效果，病例3早期内分泌治疗非常有效，PSA迅速下降，说明腺泡腺癌部分敏感；血尿在治疗后半年出现，考虑导管内癌部分不敏感，给予外放疗和ADT+阿比特龙治疗，期间出现“PSA闪烁”现象和外放疗造成的骨髓抑制，但后续随访血尿消失，PSA下降，骨髓抑制缓解，治疗有效。对于这2例有转移，高肿瘤负荷的患者，2019年欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)指南[21]推荐ADT+多西他赛+铂类的化疗做为一线治疗，但患者由于经济和恐惧化疗的问题未能接受。病例3行血胚系基因检测：AR基因、TP53基因、DNA修复基因RECQL4突变，ARV7(-)， 提示阿比特龙或铂类化疗有效，以后需要长时间的随访，了解阿比特龙、外放疗、化疗在含有IDCP的国人前列腺癌治疗中的作用。

总之，IDCP是一个独特的临床病理实体或细胞学特征的恶性病变[22]。IDCP与HGPIN、Gleason分级4级具有筛状结构的前列腺腺癌相似，极易漏诊。由于IDCP存在与前列腺癌不良的生物学行为密切相关，因此需要病理医生的正确诊断和临床医生的早期治疗。