静息态脑功能低频振幅预测早期精神分裂症患者视觉信息处理速度研究☆

李海静 佘生林 邝启杰 郑英君

精神分裂症（sch izophrenia，SZ）是一组伴多重认知功能障碍的严重精神疾病[1]。既往研究提示SZ患者信息处理速度相对其他认知功能受损更为显著，在一定程度上可能是认知功能障碍的基础[2-3]。视觉信息处理速度（visual information processing speed，VIPS）是信息处理速度中的重要组成部分，在SZ患者中同样发现受损[4]，然而VIPS的评估容易受患者状态影响。近年来，越来越多研究利用MRI数据在个体水平预测疾病临床特征，CAUNCA等[5]使用支持向量回归（support vector regression，SVR）方法基于MRI对认知功能评分进行定量预测，结果提示MRI预测认知功能评分具有可行性。然而，目前尚无研究基于MRI对SZ患者VIPS进行定量预测。低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）方法是静息态功能磁 共 振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的经典方法，可直接反映脑区自发活动，受患者状态影响较小[6]。因此，本研究旨在建立基于ALFF值预测SZ患者VIPS的模型，为SZ患者VIPS障碍评估提供定量和客观的生物标志物。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2016年至2017年就诊于广州医科大学附属脑科医院的早期SZ患者。入组标准：①符合 《精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， Fourth Edition，DSM-Ⅳ）中 SZ诊断标准，且无合并其他精神疾病；②年龄15～50岁，总病程＜2年[7]，且系统治疗时间＜6个月；③阳性与阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS）[8]评分≥50分；④半年内未做过电休克治疗。排除标准：①有严重躯体疾病病史、颅脑外伤史和物质滥用史；②有MRI检查禁忌证。共纳入患者31例。

同期通过海报招募正常对照者。入组标准：①性别、年龄及受教育年限与患者组相匹配；②无精神疾病史，无精神疾病家族史。排除标准同患者组。共纳入对照者35名，其中因量表数据不全剔除2名。

该研究得到广州医科大学附属脑科医院伦理委员会批准。所有受试者签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床症状及VIPS评估 采用PANSS评估患者精神病性症状严重程度。以连线测试（trail making test，TMT）评估受试者VIPS，该测试的时间标准分即反映VIPS。评估工作由2名精神科医生经过系统培训后完成。

1.2.2 fMRI数据采集 采用Philips 3.0T MRI扫描仪对患者进行静息态fMRI检查。扫描采用快速自旋回波T2加权序列及静息态平面回波BOLD的fMRI序列。扫描参数：重复时间为2 s，回波时间为 30 ms，扫描层数为 33，层厚为 4 mm，翻转角90°，视野 192 mm×192 mm，分辨率 64×64，隔层扫描，共采集240个时间点。

1.2.3 fMRI数据分析 使用RESTplus工具包[9]对数据预处理：①时间校正和头动校正；②空间标准化；③平滑；④去线性漂移；⑤回归头动参数、全脑白质信号及脑脊液信号。

1.2.4 ALFF分析 使用RESTplus工具包对预处理后的数据进行ALFF分析：①逐体素对全脑信号强度的时间序列进行傅里叶转换，把时域转化为频域；②在0.01～0.08 Hz滤波带对频率功率谱进行开方、均化得出ALFF；③逐体素ALFF除以全脑ALFF平均值得出mALFF。

1.3 统计学方法 使用SPSS 22.0进行统计分析。两组性别比较用检验，年龄、受教育年限、VIPS比较用两样本t检验。利用SPM 12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）软件分析 fMRI数据。两组ALFF比较使用两样本t检验，通过RESTplus软件进行AlphaSim校正，校正后P<0.01及体素>108为差异有统计学意义。

使用SVR模型基于ALFF对患者组VIPS进行预测。使用留一交叉验证方法进行训练，两组差异脑区作为模板 （mask）。特征选择采用相关法，P<0.05。预测结果进行1000次置换检验。预测性能采用Pearson相关系数评估，置换检验P<0.05时，结果具有统计学意义。同时生成与特征存活率相关的权重图。提取SVR过程权重高脑区的ALFF值与 VIPS进行 Pearson相关分析（P<0.05为具有统计学意义），以了解参与预测脑区的自发活动与VIPS相关性。

2 结果

表1 两组人口统计学资料、VIPS与患者组临床特征

2.2 ALFF差异脑区 与对照组相比，患者组ALFF值升高（P<0.01，AlphaSim校正）的脑区主要分布于边缘叶，包括双侧内侧扣带回、双侧后扣带回和右侧楔前叶，而ALFF值降低（P<0.01，AlphaSim校正）的脑区主要分布于额叶、顶叶和枕叶，包括双侧中央后回、双侧中央前回、左侧顶下回、双侧距状回、双侧楔叶、右侧枕上回、双侧中央旁小叶及右侧辅助运动区。见表2及图1。

表2 两组ALFF值差异的脑区

图1 早期SZ患者ALFF值改变脑区的分布 （横断面）较之对照组，患者组ALFF值升高的脑区域主要分布于边缘叶（P<0.01，AlphaSim校正），而ALFF值降低的脑区主要分布于额叶、顶叶和枕叶（P<0.01，AlphaSim校正）。红色提示ALFF值升高的脑区；蓝色提示ALFF值降低的脑区。右方条状图示为t值。

2.3 支持向量回归与相关分析 使用SVR定量预测SZ患者VIPS评分，预测结果与实际结果具有统计学相关性（r=0.62，P=0.04）。预测结果以多个区域为基础，特别是右侧楔前叶、右侧辅助运动区、右侧中央后回，见表3和图2。相关分析结果显示，权重最高的右侧楔前叶ALFF值与VIPS呈正相关（r=0.50，P<0.01），而其余脑区 ALFF 值与VIPS相关性无统计学意义（P>0.05）。

图2 早期SZ患者参与VIPS预测的脑区 （横断面） 预测VIPS过程中权重高的脑区包括楔前叶、辅助运动区和中央后回。色条表示w值，权重越高，颜色越亮。

表3 早期SZ患者参与VIPS预测的脑区

3 讨论

VIPS指个体对视觉输入信息的获取、编码、储存和提取等一系列操作的加工速度，是认知功能的重要组成部分。本研究通过TMT评估受试者的VIPS，TMT是与视觉搜索、扫描、处理速度、心理弹性和执行功能相关的任务，可有效反映受试者的VIPS。结果显示，SZ患者TMT完成时间延长，VIPS受损，这与既往所报道的结果一致[4，10]。DIAS等[10]指出，VIPS低下有可能是SZ患者阅读能力受损的主要原因。由此可见，VIPS受损程度可能与SZ患者预后社会功能密切相关。然而，临床上评估SZ患者VIPS容易受疾病状态影响，不稳定性明显，不利于早期识别及干预。因此，构建一个预测SZ患者VIPS的模型具有重要意义。

本研究在构建预测模型前通过ALFF方法获取两组差异脑区作为模板。结果显示患者扣带回和楔前叶ALFF值升高，而中央前回、中央后回、中央旁小叶、辅助运动区及枕上回等脑区ALFF值降低。本研究结果与既往研究基本一致[11]，倪龙燕等[12]研究结果显示经药物治疗的早期SZ患者，在额上回、中央前回、中央后回、中央旁小叶、辅助运动区、枕叶、舌回等区域的ALFF值较正常对照降低。由此可见，脑区ALFF值改变在SZ患者中有较好的稳定性，具有作为临床变量预测指标的可能。

本研究SVR结果显示，SZ患者异常脑区自发活动可有效预测VIPS，其中，右侧楔前叶、右侧辅助运动区和右侧中央前后回自发活动在预测VIPS过程中作用显著。既往VIPS相关的神经影像结果显示，楔前叶、辅助运动区和初级躯体感觉皮层等脑区的结构和功能损伤与VIPS受损相关[13]。楔前叶是视觉相关活动的核心脑区之一，其在视觉空间任务、刺激整合和情景记忆检索等高级视觉认知功能中至关重要。而右侧辅助运动区和右侧中央前后回可能在个体VIPS受损后参与维持VIPS的性能[13]。由此可见，参与构建VIPS预测模型的主要脑区均与VIPS相关，该模型具有一定的可靠性。本研究的相关分析显示，右侧楔前叶自发活动与SZ患者VIPS呈正相关，该结果再次验证了模型的可靠性。既往对楔前叶功能的研究发现，楔前叶与皮质视觉区域连接参与视觉信息处理功能[14]。研究表明，楔前叶可能通过多种途径影响VIPS，包括：①参与早期视觉皮层在视觉处理过程中编码信号的过程[15]；②与楔叶、舌回连接构成默认网络节点在信息处理中起调节区的作用[16-17]；③作为默认网络超连接节点影响认知功能启动[18]；④通过与注意网络连接参与视觉任务的注意过程[19-20]。由此可见，楔前叶功能与VIPS密切相关，其自发活动可能也影响了VIPS。综上，本研究构建的SZ患者VIPS模型具有可靠性，可有效预测SZ患者的VIPS评分。

本研究首次基于ALFF方法构建SZ患者VIPS的预测模型，结果显示早期SZ患者部分异常脑区自发活动与VIPS相关且可有效预测VIPS，这提示脑区自发活动可能是SZ患者VIPS障碍定量和客观的生物标志物。但本研究存在一定的局限性，如样本量偏少，预测准确率尚未达到临床应用水平，以及仅使用单模态MRI方法进行预测。故后续研究仍需扩大样本量及结合多模态MRI方法来提升SZ患者VIPS预测模型的性能。