孕期经历地震对不同性别子代精神分裂症发病影响☆

刘欣 贾宏学 张丹 张云淑 张丽丽 严保平 栗克清

精神分裂症作为常见精神疾病，是世界十大致残疾病之一[1]。精神分裂症发病机制仍在探索中，其中胎儿起源假说认为，子宫内紧张的环境会对胎儿发育产生有害后果[2]。研究发现母亲经历战争会使子代精神分裂症发病风险增高 （RR=1.15， 95%CI：1.03～1.28）， 尤其在孕早期 （RR=1.28，95%CI：1.07～1.53）[3]。 产前经历恐怖袭击，子代精神分裂症发病风险增加[4]。也有研究发现母孕期经历战争，只有女性子代精神分裂症发病风险增高[5]。但是以暴露于洪水为背景的研究未能证明产前暴露和子代精神疾病发病风险之间存在显著联系[6]。灾难给孕妇带来身体以及情绪上的变化可能影响子代发育。本研究以唐山大地震为背景，采用回顾性队列研究的方法，探究母孕期经历地震对子代精神分裂症发病的影响，以及对不同性别子代影响的差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用回顾性队列研究的方法。从政府公布的《唐山市统计年鉴》以及1982年全国人口普查河北省的数据获得1972年8月至1981年5月出生于唐山市的人口。采用回顾性队列研究的方法。根据母孕期是否经历地震分为暴露组和对照组。暴露组入组标准：①1976年7月28日唐山地震发生时母亲居住在唐山；②本人出生时间为1976年8月至1977年5月。对照组入组标准：本人出生日期时间为1972年8月至1976年7月，以及1977年6月至1981年5月。排除标准均为出生地不在唐山。

暴露组按照母亲经历地震时的妊娠周期分亚组，孕早期暴露组（怀孕1～12周），孕中期暴露组（怀孕＞13～28 周），孕中期暴露组（怀孕＞28～40周），孕期划分参考医学出生登记中的胎龄信息[7]。1980年8月至1981年5月出生的对照者中，与暴露组各亚组同月份（不同年）出生者为其相应对照。

1.2 资料获取 根据《唐山市统计年鉴》以及1982年全国人口普查河北省的数据获得出生人口和死亡人口数。于唐山市9家精神病专科医院查阅病历，获取精神分裂症患者资料，包括一般资料以及疾病诊断、住院时间等，以统计队列中精神分裂症发病情况。精神分裂症诊断符合《精神障碍诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM）、《国际疾病分类》（International Classification of Diseases,ICD）、《中国精神障碍分类方案与诊断标准》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders,CCMD）中精神分裂症诊断标准。

1.3 统计学方法 使用SPSS19.0进行统计分析。计算精神分裂症发病率和相对危险度，发病率为各队列精神分裂症人数除以各队列的总出生人数。出生人口减去出生即死亡的人口数为死亡调整出生人口数，并计算死亡调整发病率[8]。采用检验比较两组发病率，并计算相对危险度（relative risk，RR），检验水准 α=0.05。

2 结果

2.1 精神分裂症发病率与相对危险度 暴露组共73105人，调整后71261人；对照组共766821人，调整后为760310人。暴露组精神分裂症663例，发病率为9.1‰，调整后为9.3‰；对照组精神分裂症5761例，发病率为7.6‰，调整后为7.6‰。暴露组发病率高于对照组，差异有统计学意义（=25.37，P<0.01）。RR=1.21（95%CI：1.12～1.31），调整后 RR=1.23（95%CI：1.14～1.33）。 见表 1。

表1 暴露组与对照组精神分裂症发病率

2.2 精神分裂症发病风险性别差异 暴露组中男性精神分裂症患者为322例，女性为341例。对照组中男性精神分裂症患者为2662例，女性为3099例。调整后，暴露组和对照组男性发病率分别为8.8‰和7.8‰，差异有统计学意义（=4.02，P=0.04），RR=1.13（95%CI：1.01～1.27）。 暴露组女性发病率为9.9‰，对照组女性发病率为9.8‰，差异无统计学意义（P=0.36）。见表2。

表2 不同队列精神分裂症发病风险性别差异

2.3 不同母孕期暴露于地震发病风险差异 队列男性中，母孕早（=7.15，P<0.01）、中（=195.93，P<0.01）期暴露组与同月份（不同年）出生的对照相比，精神分裂症发病率差异有统计学意义，RR孕早期=1.46（95%CI：1.10～1.93），RR孕中期=1.65（95%CI：1.26～2.11）。母孕晚期暴露组与相应对照的发病率差异无统计学意义（=0.23，P=0.35）。

表3 不同孕期不同性别子代精神分裂症患病情况

3 讨论

本研究显示，暴露组精神分裂症发病率调整后为9.4‰，高于对照组发病率7.6‰，母孕期经历唐山大地震会使子代精神分裂症发病风险增加。这一结论与很多国外相关研究结论相似。meta分析显示母孕期经历短期应激的子代精神分裂症发病率高于对照组[9]。研究表明在母亲怀孕期间经历丧亲，其后代精神分裂症风险也会增加[10]。GUO等[11]研究发现，产前暴露于有感地震的队列具有更高的精神分裂症发病风险。母孕期应激造成子代精神分裂症发病风险增高的原因有可能与皮质醇异常增加有关。研究表明产前应激使11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型失活，导致母体血液及胎盘内皮质醇水平升高，影响胎儿正常发育的激素环境，使胎儿出生后的激素水平和行为发生变化[12]。但是在关于以色列六日战争的研究中，未发现母孕期经历战争与子代精神分裂症风险之间存在关系[13]。造成这一差异的原因可能是应激源不同。由于本研究总人数由政府公布数据计算而得，与实际人口数可能存在一定差异；精神分裂症病例在精神病专科医院采集，部分患者未到所调查的医院就诊，可能会造成误差。这要求未来研究需要更为细致。

在本研究中，母孕期经历地震应激对子代精神分裂症发病风险的影响存在性别差异，地震使男性子代发病风险增高，而未使女性子代发病风险明显增高。在母孕早、中期暴露于地震，男性子代发病风险增加，但在母孕中、晚期经历地震会使女性子代发病风险增加。这说明，在不同妊娠期经历地震对不同性别子代可能影响不同。性别差异可能是由于胎儿期女性子代大脑成熟较快，男性子代面临不良影响的时间窗长，危险性更高[14]。睾酮水平与认知以及情绪调节相关的杏仁核、海马旁和枕叶皮层发育的性别差异有关[15]。与母体压力相关的X连锁O连接的N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（O-linked N-acetylgtucosamine，OGT）水平在雌性胎盘中约是雄性胎盘的2倍，OGT介导调节睾酮水平和雄烯二酮水平，导致男女性应对环境应激时结果不一样[16]。在孕早期，男性胎儿的睾酮以及皮质醇水平较女性胎儿高，孕晚期女性胎儿皮质醇和母体睾酮浓度高，因此应激造成体内皮质醇水平增高也在不同孕期中呈现出性别差异[17]。这也提示在未来研究中，要关注不同应激源、性激素、应激激素以及应激时间之间的相互作用。

本研究证实母孕期经历地震会使子代精神分裂症发病风险增加，且男性子代风险增高更为明显。在男性子代中，母孕早、中期经历地震其发病风险显著增加，女性子代则为母孕中、晚期经历地震时发病风险增加。