丁苯酞联合阿替普酶对急性缺血性脑卒中患者神经递质及血清炎性因子水平的影响

程颖超

（九江市第一人民医院药剂科，江西 九江 332000）

急性缺血性脑卒中是一种临床最为常见的脑卒中类型，该病症是由各种原因的脑组织血液供应障碍引起的脑组织缺血缺氧性坏死，发病者多为中老年男性。该病患者通常出现神经功能障碍，临床表现为口齿不清、一侧面部或肢体无力或麻木等局灶性神经功能缺损症状体征，致死率及致残率均较高，症状较轻者预后良好，但严重者则会对患者健康及生命安全造成严重威胁[1]。目前，国内对于急性缺血性脑卒中多采用降低颅内压、溶栓、抗凝等方法进行治疗。注射用阿替普酶能激活系统中的纤溶酶发挥其溶解血栓的作用，其主要成分是糖蛋白，能够选择性激活纤溶酶原，且不会产生应用链激酶时常见的出血并发症，临床主要用于治疗急性缺血性卒中及心肌梗死等血管疾病；但阿替普酶的使用具有严格的“时间窗”限制，且部分患者用药后易出现低血压等不良反应[2]。丁苯酞氯化钠注射液是我国自行研制新型药品，其主要有效成分提取自水芹菜，能增加缺血脑区的毛细血管数量，改善患者微循环的血液供应，促进新生血管的再生，并能抑制神经细胞凋亡进而抑制神经损伤的发展，且应用可不受溶栓治疗时间窗的限制，临床多用于治疗缺血性脑血管疾病，且效果明显[3]。本研究旨在探讨丁苯酞联合阿替普酶对急性缺血性脑卒中患者神经递质及血清炎性因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2019年1月至2020年6月收治确诊的64例急性缺血性卒中患者作为研究对象，其中男性40例，女性24例。所有患者按照随机分组法分为常规组和研究组，每组32例，两组患者均入院确诊后即进行治疗。纳入标准：符合《神经内科学》中的关于急性缺血性卒中的诊断标准[4]；首次发病者；发病至入院时间不超过4.5 h；患者与家属均知情并签字同意参与本研究。排除标准：严重心、肝、肾功能缺陷者；伴有血液系统等原发性重症疾病者；精神异常者。本研究经我院医学伦理委员会审核批准（批准文号：87369522）。

1.2 方法

常规组静脉注射注射用阿替普酶（规格：50 mg，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，批准文号：S20160055）0.9 mg·kg-1，1次·天-1（每天最大剂量不超过90 mg）。其中10%用药总剂量于10 min内静脉注射完成，剩余90%于60 min内采用静脉泵入。

研究组在常规组治疗基础上增加静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液（规格：100 mL，石药集团恩比普药业有限公司，国药准字：H20100041） 100 mL·次-1，Bid。丁苯酞氯化钠注射液在静脉注射阿替普酶完成6 h后进行，静脉滴注过程于60 min内完成。

两组患者均给予持续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗后的临床疗效

参照《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南（2015）》疗效判定标准[5,6]：痊愈：治疗后卒中量表评分减少超过90%，认知、进食障碍等临床症状基本消失；显效：治疗后卒中量表评分不超过90%，但减少超过45%，认知、进食障碍等临床症状明显改善；好转：治疗后卒中量表评分减少不超过45%但超过18%，认知、进食障碍等临床症状好转；无效：治疗后卒中量表评分减少不超过18%，认知、进食障碍等临床症状没有减轻甚至反而加重。总有效率为痊愈率、显效率与好转率之和。

1.3.2 高效液相色谱法检测神经递质水平

检测的神经递质包括5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸水平，分别于治疗前后抽取两组患者空腹肘静脉血3 mL，待血液凝固后以3000 r·min-1离心10 min分离血清，采用高效液相色谱法检测。

1.3.3 酶联免疫吸附法检测血清炎性因子水平

检测的血清炎性因子包括白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNFα），血液采集及血清制备方法同前，采用酶联免疫吸附法检测。

1.4 统计学方法

所有数据采用统计软件SPSS 23.0分析，其中计量资料以均数±标准差（±SD）表示，组间差异采用t检验；计数资料以例数（%）表示，组间差异采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较

常规组男性19例，女性13例；年龄45～69岁，平均56.32±6.31岁；研究组男性21例，女性11例；年龄46～73岁，平均57.61±7.04岁；两组患者在年龄上的比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 临床疗效

持续治疗14 d后，研究组患者的临床总有效率明显高于常规组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效对比（例(%)，n=32）

2.2 神经递质水平

持续治疗14 d后，两组患者的血清5-羟色胺、多巴胺水平均升高，且研究组较常规组明显更高；但两组患者的血清谷氨酸水平均降低，且研究组较常规组明显更低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后神经递质水平对比(±SD，n=32)

表2 两组患者治疗前后神经递质水平对比(±SD，n=32)

注：与治疗前比，*P＜0.05；与常规组相比，△P＜0.05。

组别 5-羟色胺(μg·L-1) 多巴胺(μg·L-1) 谷氨酸(mmol·L-1) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 常规组 218.65±33.24 271.44±36.56* 121.61±21.32 172.11±25.75* 22.76±4.54 17.34±3.32* 研究组 219.21±32.67 323.96±42.27*△ 120.93±20.89 181.72±22.48*△ 22.81±4.32 15.48±3.47*△

2.3 血清炎性因子水平

持续治疗14 d后，两组患者的血清IL-2、IL-6、TNF-α水平均降低，且研究组较常规组明显更低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较(±SD，n=32)

表3 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较(±SD，n=32)

注：与治疗前比，*P＜0.05；与对照组相比，△P＜0.05。

组别 IL-2（ng·L -1） IL-6（ng·L -1） TNF-α（ng·L -1） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 常规组 19.84±2.52 13.72±2.13* 14.63±2.45 9.86±1.27* 37.37±5.42 30.36±4.56* 研究组 20.26±2.73 9.83±1.65*△ 14.71±2.63 7.79±2.57*△ 36.97±5.11 26.67±4.48*△

3 讨论

急性缺血性卒中又称急性脑梗塞，是由于脑动脉血管的闭塞或狭窄所导致的脑组织梗死，常伴随神经细胞的损伤，具有并发症多、易复发的特点，患者发病后长时间生活无法自理，为自身与家属带来了一定的压力。注射用阿替普酶属于溶解血栓类药物，可直接激活纤溶酶原或通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合促使纤溶酶原向具有溶解血栓作用的纤溶酶转化，发挥其治疗疾病的作用，但其用药受发病时间限制，无法广泛应用[7]。丁苯酞氯化钠注射液具有提高灌注量、修复神经损伤的作用，其有效成分为为丁苯肽，可通过保护线粒体而改善神经细胞的能量代谢进而抑制其凋亡，并能促进脑部微血管的再生能力进而提高灌注量，并改善缺血的脑组织缺氧和水肿的状态共同发挥其修复神经损伤的作用[8]。

本研究结果显示，治疗后研究组总有效率明显高于常规组，且血清5-羟色胺、多巴胺水平与常规组相比较高，而其血清谷氨酸水平与常规组相比较低，提示丁苯酞氯化钠注射液可调节急性缺血性脑卒中患者的神经递质水平，延缓其神经功能受损程度，与李清华等人研究结果相似[9]。IL-2主要由活化T细胞分泌而来，可参与机体炎症与免疫应答等过程；IL-6可参与机体的炎症反应，通过促进破坏细胞因子的分泌进而损伤血管内皮细胞；TNF-α可抑制血管内皮细胞中血栓调节素的分泌，导致血栓调节素无法与凝血酶有效结合，进而降低抗凝因子的正常作用，导致血栓的形成，三者水平升高，促进急性缺血性脑卒中患者机体炎症反应的发展，加重病情。丁苯酞氯化钠注射液能提高抗氧化酶的活性并抑制自由基的产生，进而改善急性缺血性脑卒中患者的血管内皮功能，同时延缓其机体炎症反应的发展。本研究结果表明，研究组患者治疗后其血清IL-2、IL-6、TNFα水平与常规组对比均明显较低，提示丁苯酞可延缓急性缺血性脑卒中患者机体的炎症反应发展，与余建萍等人研究结果相似[10]。

综上，丁苯酞联合阿替普酶可更好的调节急性缺血性脑卒中患者的神经递质分泌水平，控制其神经功能损伤与机体炎症反应的发展，提高临床疗效，值得进一步研究与应用。

PROGRESS

Estimating infectiousness throughout SARS-CoV-2 infection course

Terry C Jones, et al.

Two elementary parameters for quantifying viral infection and shedding are viral load and whether samples yield a replicating virus isolate in cell culture. We examined 25,381 German SARS-CoV-2 cases, including 6110 from test centres attended by presymptomatic, asymptomatic, and mildly-symptomatic (PAMS) subjects, 9519 who were hospitalised, and 1533 B.1.1.7 lineage infections. The youngest had mean log10 viral load 0.5 (or less) lower than older subjects and an estimated ～78% of the peak cell culture replication probability, due in part to smaller swab sizes and unlikely to be clinically relevant. Viral loads above 109 copies per swab were found in 8% of subjects, one-third of whom were PAMS, with mean age 37.6. We estimate 4.3 days from onset of shedding to peak viral load (8.1) and cell culture isolation probability (0.75). B.1.1.7 subjects had mean log10 viral load 1.05 higher than non-B.1.1.7, with estimated cell culture replication probability 2.6 times higher.

Science. 2021 May 25;eabi5273. doi: 10.1126/science.abi5273.