加味二仙汤联合卵巢功能抑制辅助内分泌治疗对绝经前激素受体阳性乳腺癌患者生活质量、中医证候、血脂及性激素的影响※

刘 慧 周 亮 张茜茜 凌 洁 张 蓉 刘丽芳

(湖南中医药大学第一附属医院乳腺科，湖南 长沙 410007)

乳腺癌(breast cancer，BC)位居中国女性恶性肿瘤发病率之首。绝经前激素受体阳性乳腺癌的高复发风险患者需要接受辅助内分泌治疗，即卵巢功能抑制(ovarian function suppression，OFS)联合口服内分泌药物治疗[1]，能给高危BC患者带来显著的临床获益。但该治疗存在类围绝经期综合征、血脂异常等诸多副作用，严重影响患者依从性[2]。加味二仙汤为湖南中医药大学第一附属医院乳腺科联合OFS治疗绝经前激素受体阳性乳腺癌的协定处方，长期临床实践发现，在OFS辅助内分泌治疗基础上，加用协定方加味二仙汤，能显著降低OFS引起的副作用，提高治疗的依从性。2018-04—2019-04，我们在OFS辅助内分泌治疗基础上应用加味二仙汤治疗绝经前激素受体阳性乳腺癌35例，并与OFS辅助内分泌治疗45例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 诊断标准参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)》[1]，TNM分期标准[2]：浸润性导管癌，ⅡA～ⅢC期。中医辨证标准参照《乳腺癌分期辨证规范(试行)》[3]中肝郁痰凝证、肝肾亏虚证，辨证为肾亏肝郁证，主症：潮热汗出或乍寒乍热，发作时间由数秒到数分钟不等，发作次数无明显规律，伴情绪改变，烦躁易怒，或情志抑郁；次症：心悸，失眠，疲乏，怕冷，腰膝痠软或冷痛，胸胁胀闷，头晕或头痛耳鸣；舌红少津或舌淡，苔薄白，脉弦细或沉弱。有主症项或主症1项伴次症项即符合诊断标准。

1.1.2 纳入标准 病理确诊为乳腺癌，已完成手术和(或)辅助放化疗的绝经前患者；免疫组织化学法检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)阳性(阳性表达率>10%)；接受戈舍瑞林+他莫昔芬或来曲唑或阿那曲唑内分泌治疗；患者能按时接受检査及随访；年龄<45岁；本研究经湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会审查通过。

1.1.3 排除标准 有内分泌、精神系统疾病及可能引起类似症状的相关疾病；接受注射用曲妥珠单抗靶向治疗的患者；有肿瘤复发或转移证据的患者；合并有未得到良好控制的甲状腺功能亢进症、2型糖尿病、原发性高血压等基础疾病者；乳腺癌手术或放化疗前无规律月经者；过敏体质或已知对处方中某些药物过敏者；不能坚持随访者。

1.2 一般资料 全部80例均为湖南中医药大学第一附属医院乳腺科门诊患者，均接受手术和化疗，按照随机数字表法分为2组。治疗组35例，年龄21～45岁，平均(32.7±12.3)岁；病程(以病理确诊日期始)3.3～5.1个月，平均(4.3±0.8)个月；放疗32例，未放疗3例；TNM分期：ⅡA 10例，ⅡB 15例，ⅢA 6例，ⅢB 3例，ⅢC 1例。对照组45例，年龄23～45岁，平均(33.1±14.5)岁；病程3.2～5.2个月，平均(4.2±1.1)个月；放疗41例，未放疗4例；TNM分期：ⅡA 13例，ⅡB 20例，ⅢA 8例，ⅢB 3例，ⅢC 1例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予OFS辅助内分泌治疗。醋酸戈舍瑞林缓释植入剂(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20160052)3.6 mg，28 d1次皮下注射；来曲唑片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001)2.5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上应用加味二仙汤。药物组成：仙茅15 g，淫羊藿15 g，巴戟天9 g，黄柏9 g，知母9 g，当归9 g，浮小麦15 g，煅牡蛎15 g。汗出较多者加煅龙骨(先煎)20 g、黄芪15 g、麻黄根5 g；失眠较甚者加酸枣仁15 g、茯神10 g、远志10 g；疲乏无力者加炙黄芪20 g；头痛眩晕者加天麻10 g、葛根10 g、钩藤10 g；骨痛者加杜仲15 g、桑寄生10 g；伴口苦口干、手足心热者加女贞子10 g、墨旱莲10 g、沙参10 g、麦冬10 g；烦躁者加陈皮6 g、枳壳9 g、白芍15 g。日1剂，由湖南中医药大学第一附属医院药剂科统一煎煮，取汁400 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程 2组均治疗3个月。

1.4 观察指标 ①依从性，记录2组患者因副作用不耐受而终止治疗的例数、按计划完成治疗的例数，对完成者进行后续疗效评价；②比较2组治疗前后卡氏(KPS)评分[4]变化，评分0～100分,评分越高生活质量越好；③比较2组治疗前后中医证候评分[5]变化，包括潮热、汗出(4分)，心烦或抑郁、胸胁胀闷(4分)，心悸、失眠(4分)，疲乏无力、头晕耳鸣(4分)，怕冷、腰膝痠软或冷痛(4分)，舌红少津或舌淡苔薄白，脉弦细或沉弱(4分)，总分24分，评分越高表示症状越严重；④比较2组治疗前后血脂[总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]水平变化，清晨抽取患者空腹肘静脉血，采用全自动生化分析仪(BS-200型，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测TC、LDL-C水平；⑤比较2组治疗前后性激素[雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)]水平变化，所有患者均于治疗前、治疗后(若月经来潮,则在月经来潮的2～5 d内)清晨抽取空腹肘静脉血，离心取血清,采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清FSH、E2水平,试剂盒均购自北京科瑞美科技有限公司；⑥安全性，观察2组患者治疗前后肝肾功能，血、尿、粪常规及尿β2-微球蛋白变化情况。

2 结果

2.1 2组治疗依从性情况 治疗组35例，因副作用终止治疗2例(5.71%)，完成治疗33例(94.29%)；对照组45例，因副作用终止治疗12例(26.67%)，完成治疗33例(73.33%)。治疗组治疗完成率高于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后KPS评分比较 治疗组33例，治疗前KPS评分(71.12±5.94)分，治疗后(81.24±5.11)分；对照组33例，治疗前KPS评分(72.06±6.73)分，治疗后(71.82±6.39)分。治疗组治疗后KPS评分较本组治疗前升高(P<0.05)，且高于对照组治疗后(P<0.05)。对照组治疗前后KPS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后中医证候评分比较 见表1。

表1 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表1可见，治疗组治疗后中医证候各项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且低于对照组治疗后(P<0.05)。对照组治疗前后中医证候各项评分及总评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4 2组治疗前后TC、LDL-C水平比较 见表2。

表2 2组治疗前后TC、LDL-C水平比较

由表2可见，对照组治疗后TC、LDL-C水平均较本组治疗前升高(P<0.05)；治疗组治疗前后TC、LDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗后TC、LDL-C水平均低于对照组(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后E2、FSH水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后E2、FSH水平比较

由表3可见，2组治疗前后E2、FSH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，且2组治疗后E2、FSH水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.6 2组安全性指标比较 2组治疗前后肝、肾功能指标，血、尿、粪常规检测及尿β2-微球蛋白比较差异均无异常变化(P>0.05)。

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是全世界女性癌症死亡的主要原因[6]。对绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌中危和高危患者，OFS辅助内分泌治疗能使患者的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)获益[7-8]。但90%以上联合OFS辅助内分泌治疗患者出现血脂异常、血栓事件、骨质疏松及阴道干燥、潮热和盗汗等内分泌治疗综合征(也即类围绝经期综合征)，影响患者的生活质量和身心健康，并且影响治疗依从性。有研究表明，OFS辅助内分泌治疗增加了所有级别的肌肉骨骼症状和高级别的潮热的发生率，3级或4级抑郁症、焦虑症或神经精神病学症状也更明显[9-10]，这在很大程度上影响了患者生活质量，甚至很多患者因此终止内分泌治疗，从而影响生存获益[11-12]。因此，如何降低绝经前OFS辅助内分泌治疗所带来的副作用，提高治疗的依从性，是临床迫切需要解决的问题。

中医药在肿瘤的辅助治疗中以其整体观念、辨证论治为基础有着独特优势，一方面可提高患者治疗的耐受性和生活质量[13]，另一方面还可提高内分泌治疗的疗效[14]。中医学认为，内分泌系统即“肾—天癸—冲任系统”，乳腺癌患者经过手术、放化疗等治疗后，机体在不同程度上处于虚损状态，而随之而来的内分泌治疗尤其是联合OFS辅助内分泌治疗更是直折肾阴，致“天癸”肾精耗竭。阴阳互根，阴损及阳，阳化气不足，终致肾之气血阴阳亏虚。临床常出现潮热盗汗、五心烦热、腰膝痠痛、眩晕耳鸣等症状。肝肾精血同源，肾精亏虚，肝血不足，易出现焦虑、忧郁，肝血不足，血虚肝郁，肝筋失于濡养，则见皮肤蚁行感、感觉异常等症状。故中医治疗OFS辅助内分泌治疗所带来的类围绝经期综合征主要从“肾—肝”论治[15-16]。另外，生理上心肾相交，在下者宜升，肾精亏虚，肾阴阳不升，心肾失调，心火妄动，则见心悸失眠、梦遗健忘、潮热盗汗。肾阳虚不能温煦脾阳，致脾阳虚，则见食欲下降，乏力等。其病变部位主要在肾，涉及肝，病理性质以虚为主，亦可兼夹心、脾等脏腑功能紊乱，阴阳失调。加味二仙汤由二仙汤(仙茅、淫羊藿、巴戟天、黄柏、知母、当归)加浮小麦、煅牡蛎化裁而来。二仙汤出自《妇产科学》，是调理肾之阴阳常用方，临床中多用于治疗围绝经期相关疾病。方中淫羊藿、仙茅性温而不燥,补肾壮阳；巴戟天辛甘温,温补肾阳,又能补益精血；黄柏、知母性寒入肾经,可泻相火；当归温润补气和血。加浮小麦、煅牡蛎敛阴平肝潜阳，益气除热，敛津止汗。全方温补与寒泻同用，壮阳与滋阴共行，阴阳相互制约，“刚柔并济”“温而不燥”，共奏温肾益精、滋阴泻火、调理冲任、平衡肝肾阴阳功效。有研究发现，二仙汤可提高脑内5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)水平，改善患者抑郁症状等[17]，也可产生雌激素样作用[18]。现代药理研究表明，牡蛎具有抗肿瘤功效,其含钙量丰富,并富含多种微量元素及氨基酸,可重镇安神,对乳腺癌术后患者缺钙、烦躁、多汗等症状具有显著治疗作用[19]；浮小麦有镇静、抗癌、抗氧化、抑制性激素的生物合成、降低血脂、保护肝脏等作用[20]；仙茅有抗氧化、免疫调节、抗骨质疏松、抗癌、肝保护、神经保护等作用[21]；淫羊藿能调节下丘脑—垂体—性腺轴功能及机体免疫功能，延缓衰老[22]。本研究结果显示，治疗组治疗后中医证候各项评分均较本组治疗前和对照组治疗后降低(P<0.05)，且完成率高于对照组(P<0.05)。说明加味二仙汤能减轻OFS辅助内分泌治疗相关类围绝经期症状，提高患者治疗依从性。治疗组治疗后KPS评分高于对照组(P<0.05)，说明治疗组患者健康状况优于对照组，更能耐受治疗对身体带来的副作用。

中医学认为，血脂谓之“膏”，是津液之中稠浊者，是血之痰浊者，肾阳虚则水凝为痰，肾阴虚则虚火炼液为痰，肾气虚则脂浊停留，肾虚是血脂异常的始动因素，现代医学研究证实二者关系密切，而肝之疏泄功能也与脂代谢密切相关[23]。加味二仙汤从调节肾、肝出发，在调节OFS辅助内分泌治疗所带来的血脂异常方面的作用值得关注。加味二仙汤所含谷甾醇及β-谷甾醇可能通过竞争性结合胆固醇或抑制其酯化达到降低血脂的作用[24]。本研究结果显示，治疗组治疗后TC、LDL-C均低于对照组(P<0.05)，说明加味二仙汤可抑制OFS辅助内分泌治疗所带来的血脂升高，为临床联合应用提供依据。

对于高风险乳腺癌患者OFS辅助内分泌治疗旨在全面阻断性激素对肿瘤的刺激作用，在改善OFS辅助内分泌治疗产生的副作用的同时，是否影响患者激素水平尤其是E2、FSH水平升高而影响疗效也是业界关心的问题[25]。本研究结果显示，加味二仙汤联合OFS辅助内分泌治疗并未升高患者性激素水平。中医药防治乳腺癌内分泌治疗相关副作用的Meta分析也发现，中药对绝经前后乳腺癌患者的E2水平无影响，且中药治疗乳腺癌内分泌治疗相关类围绝经期综合征有效[26]。

联合OFS的辅助内分泌治疗一般在3个月内激素水平降至稳定水平，这期间是患者类围绝经期综合征等副作用相对明显而难以耐受时期，本研究以此为观察时间，发现加味二仙汤治疗能减轻绝经前激素受体阳性乳腺癌OFS辅助内分泌治疗的不良反应，改善患者中医证候评分，改善患者生活质量，提高治疗依从性，抑制血脂水平升高，并且不影响患者性激素水平，值得临床应用推广。