健脾益肾举陷汤联合西医常规治疗Ⅱ型重症肌无力的临床研究※

魏东生 罗利俊 杨 洁 丁 君 陈晓光

(湖北省武汉市第一医院神经内科，湖北 武汉 430021)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导，细胞免疫依赖，补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜而引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的自身免疫性疾病[1]。目前，西医对于MG已有较为详尽的认识，并根据患者的临床表现可分为Ⅰ型(眼肌型)、Ⅱ型(全身型，又可分为ⅡA轻度全身型和ⅡB中度全身型)、Ⅲ型(重度激进型)、Ⅳ型(迟发重度型)及Ⅴ型(肌萎缩型)[2]，治疗则主要依据临床分型采用不同的治疗手段，包括对症治疗、免疫抑制治疗、血浆置换及胸腺切除手术治疗等，但一般疗程较长，长期应用糖皮质激素类免疫抑制剂不良反应明显[3]。2018-01—2019-03，我们在西医常规治疗基础上联合健脾益肾举陷汤治疗Ⅱ型MG 30例，并与单纯西医常规治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部60例均为湖北省武汉市第一医院神经内科门诊(18例)及住院(42例)Ⅱ型MG患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，男8例，女22例；年龄33～72岁，平均(36.57±3.45)岁；病程3～14年，平均(5.25±2.32)年；ⅡA型19例，ⅡB型11例。对照组30例，男6例，女24例；年龄35～77岁，平均(37.18±3.17)岁；病程3～15年，平均(5.45±2.65)年；ⅡA型17例，ⅡB型13例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照《中国重症肌无力诊断和治疗指南2015》中MG的诊断标准[2]。

1.2.2 纳入标准 符合上述诊断标准；临床分型为Ⅱ型的患者；参加研究前停药3个月以上，或未经治疗者；依从性好，能够坚持完成治疗；患者自愿参加本研究，签署知情同意书，经过医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 接受研究前已经使用免疫抑制剂或胆碱酯酶抑制剂治疗3年以上者；临床分型为Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型或合并全身炎症感染者；合并有心、脑、肝、肾等严重原发性疾病及精神病者；曾行胸腺切除术、血浆置换治疗者；妊娠期及哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。溴吡斯的明片(上海医药集团股份有限公司，国药准字H31020867)60 mg，每日3次口服；醋酸泼尼松片(天津天药药业股份有限公司，国药准字H12020689)小剂量递增法给药，从每日20 mg清晨顿服开始，每3 d增加5 mg，直至足量60～80 mg。若采用上述治疗后效果仍不佳者加用硫唑嘌呤片(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31021422)50 mg，每日1次口服，7 d后每日2次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组的基础上联合健脾益肾举陷汤治疗。药物组成：党参15 g，白术10 g，黄芪30 g，升麻6 g，柴胡6 g，当归15 g，甘草6 g，陈皮10 g，杜仲15 g，菟丝子15 g，枸杞子15 g，鹿角胶9 g，熟地黄15 g，川牛膝15 g。若合并风热型上呼吸道感染者加金银花15 g、连翘15 g、薄荷6 g；合并风寒型上呼吸道感染者加荆芥10 g、防风10 g；合并胸腺瘤者加三棱10 g、莪术10 g、瓜蒌皮15 g、枳壳15 g；痰湿重者加茯苓15 g、法半夏10 g；多汗自汗者加煅龙骨30 g、煅牡蛎30 g、浮小麦30 g、山茱萸30 g；失眠多梦者加酸枣仁30 g、茯神15 g、合欢皮15 g、首乌藤15 g。日1剂，水煎取汁300 mL，分早、中、晚3次温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗6个月后统计疗效。

1.4 观察指标及方法 观察2组患者治疗前后临床症状及生活质量变化情况。临床症状采用MG定量评分表(QMGS)[4]进行评价，共包括13项内容，最高分为39分，评分越高说明症状越明显。生活质量采用MG日常生活量表(MG-ADL)[5]进行评价，包括8项内容，最高分为24分，评分越高提示生活质量越差。比较2组治疗期间激素相关不良反应消化道症状、呼吸系统感染、多汗、失眠、血压升高、血糖升高及体质量增加>5 kg发生情况。

1.5 疗效标准 根据患者QMGS评分变化情况评价疗效[4]。临床痊愈：QMGS评分减少≥95%；基本痊愈：QMGS评分减少≥80%，<95%；显效：QMGS评分减少≥50%，<80%；有效：QMGS评分减少≥25%，<50%；无效：QMGS评分减少<25%。总有效率=(临床痊愈例数+基本痊愈例数+显效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后QMGS评分及MG-ADL评分变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后QMGS评分及MG-ADL评分变化比较 分，

由表2可见，2组治疗后QMGS评分及MG-ADL评分与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗后QMGS评分及MG-ADL评分与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均低于对照组。

2.3 2组治疗期间激素相关不良反应发生情况比较 见表3。

表3 2组治疗期间激素相关不良反应发生情况比较 例(%)

由表3可见，2组治疗期间激素相关不良反应消化道症状、呼吸系统感染、多汗及失眠的发生率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均低于对照组。

3 讨论

MG是一种神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病，是环境因素和免疫遗传因素共同作用的结果，病变部位在神经肌肉接头的突触后膜，临床特征为部分或全部骨骼肌极易疲劳，通常在活动后症状加重，经休息和抗胆碱酯酶药物治疗后症状减轻[6]。现代医学研究表明，MG主要为体液免疫介导的疾病，其发病机制为在补体参与下，体内产生的AChR抗体与突触后膜的AChR产生免疫应答，导致AChR受到破坏，不能产生足够的终板电位，突触后膜传递障碍而产生肌无力，手术、过度疲劳、感染等因素造成免疫功能紊乱，均诱导MG的发生[7-8]。MG的治疗目的主要为缓解临床症状，控制病情发展，提高生活质量，QMGS评分及MG-ADL评分均是临床上评估MG治疗效果的常用量表，可对患者治疗前后的病情及生活质量变化进行准确评价[9-10]。目前，临床上对于Ⅱ型MG的常规治疗方案为胆碱酯酶抑制剂联合糖皮质激素，必要时可加用非糖皮质激素类免疫抑制剂联合治疗。溴吡斯的明是临床上常用的胆碱酯酶抑制剂，能抑制胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱的破坏，促进突触间隙中乙酰胆碱的积聚，进而改善MG患者的症状表现[11]。醋酸泼尼松具有抗炎及免疫抑制作用，能够降低免疫球蛋白与表面受体的结合能力，减轻变态反应，改善MG病情，但长期使用具有一定的副作用，如易合并各种感染，包括细菌、真菌、水痘带状疱疹病毒感染等，出现血压升高、血糖升高、体质量增加、向心性肥胖、内分泌功能紊乱等，应引起高度重视[12-13]。硫唑嘌呤也是临床治疗MG的常用药物，主要用于对糖皮质激素耐受的MG患者，其也具有免疫抑制作用，通过抑制嘌呤合成途径抑制淋巴细胞的增殖，阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，产生免疫抑制作用[14-15]。

MG属于中医学痿证范畴，早在《素问·痿论》就提出“治痿独取阳明”，随着后世医家对其病因病机研究的不断深入，辨治理论也不断完善，认为其病机根本乃是脾肾亏虚[16]。肾为先天之本，脾为后天之本，肾主骨生髓，肾虚则骨髓化生乏源，骨枯髓减，骨软无力；脾主肌肉、四肢，脾虚则气血生化乏源，中气不足，则上睑下垂、眼睛闭合不全，肌肉、四肢失于濡养而出现乏力。《素问·太阴阳明论》言：“脾病而四肢不用何也？岐伯曰：四肢皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也。今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉。”此外，中医学认为，糖皮质激素类药物属于大温大热之品，长期服用容易导致气阴耗伤，出现少气懒言、动则多汗、口舌干燥、腰膝痠软、头晕耳鸣、舌红少苔、脉细数无力等脾气亏虚、肾阴不足的表现[17]。因此，治疗应以健脾益肾为主。健脾益肾升陷汤为补中益气汤合左归丸加减而成，方中黄芪、党参、白术健脾益气，补中升阳，敛汗固表，对长期使用糖皮质激素多汗患者甚有益处；升麻、柴胡和解表里，升阳举陷；当归养血活血；陈皮理气和胃，使诸药补而不滞；熟地黄填精髓，益肾阴；鹿角胶、菟丝子温补肝肾，益精养血；枸杞子补肾益精，养肝明目；杜仲、川牛膝益肝肾，强腰膝，健筋骨；甘草调和诸药。诸药合用，辨证加减，共奏健脾益肾、补中益气、强筋健骨、升阳举陷的功效。现代药理学研究表明，补中益气汤可通过下调实验性自身免疫性MG(EAMG)大鼠外周血中辅助性T淋巴细胞(Th)17的水平，减少T淋巴细胞及B淋巴细胞的活化和增殖，降低血清免疫球蛋白G(IgG)及AChR抗体水平，减轻神经肌肉接头处的炎性反应，从而改善MG的肌无力症状[18]；左归丸也可以抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠IL-17细胞分化，降低免疫炎性反应[19]。

本研究结果显示，治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)，治疗组治疗后QMGS评分及MG-ADL评分明显低于对照组(P<0.05)，治疗组治疗期间激素相关不良反应消化道症状、呼吸系统感染、多汗及失眠的发生率明显低于对照组(P<0.05)。提示健脾益肾举陷汤联合西医常规治疗Ⅱ型MG患者临床疗效确切，可明显改善患者临床症状，提高生活质量，减少激素相关不良反应的发生，值得临床借鉴参考。