非布司他治疗高尿酸血症效果观察

李春雷，王士朋

（张家口市第二医院，河北 张家口 075000）

0 引言

高尿酸血症是一种由于患者嘌呤代谢紊乱，进而引起血清中尿酸含量明显升高的疾病。血清尿素升高会引起机体上一些疾病如痛风、2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、慢性肾脏病等[1-2],所以将尿酸控制在安全范围内是防止这类疾病产生的重要条件。目前市面上控制尿酸的药物是黄嘌呤氧化酶抑制剂，因为药物结构不同分为两类，有代表性的药物分别是别嘌醇和非布司他。别嘌醇由于会对肾脏产生损害，在临床应用上使用受到限制[3-4]，而非布司他耐受性好，可用于轻、中度肾功能不全患者，被人们渐渐接受[5]。本研究通过血清尿酸（SUA）、尿素（UREA）、肌酐（Scr）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NLRP3）、半胱天冬酶-1（Caspase-1）等指标评价非布司他治疗高尿酸血症的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全部患者均为2017年5月到2020年10月到张家口市第二医院门诊及住院处治疗的高尿酸血症患者121例。甲组男37例，女3例，平均年龄（56.21±6.04）。乙组男38例，女1例，平均年龄（55.81±8.04）。丙组男40例，女2例，平均年龄（60.23±7.12）。纳入标准：满足《2016中国痛风诊疗指南》[6]中相关诊断标准；心脑肝肾等重要脏器功正常者，三组患者一般资料经统计学分析无显著差异（P＞0.05）。本研究所有患者均签署知情同意书。

1.2 所有患者入组后分别采集静脉血2份，每份3mL，一份置于肝素钠抗凝管中用于分离外周血单个核细胞；另一份置于促凝管中用于检测SUA、UREA、Scr。

甲组：口服非布司他（江苏万邦，国药准字H20130058），40 mg/次，1次/日。乙组：口服非布司他（规格同上），80 mg/次，1次/日。丙组：口服别嘌醇（浙江海正，国药准字H33020771）治疗，100 mg/次，3次/日。12周后再次采血进行检测。

1.3 检测方法

清晨空腹抽血，3000r/min离心5min，分离血清，测定血清SUA、UREA、Scr水平，严格按照说明书进行检测。采用Western blot进行NLRP3、Caspase-1蛋白检测。提取待测标本外周血单个核细胞总蛋白，用BCA法测定其浓度后进行SDS-PAGE 凝胶电泳、转膜和免疫反应，之后采用ECL化学发光试剂显色，放入凝胶成像仪中曝光，采用Gel-Pro分析软件对显影条带进行分析。

1.4 统计学方法

使用SPSS 19.0进行统计分析。

三组组间治疗前后、差值比较，符合正态分布采用单因素方差分析统计，不符合采用秩和检验。治疗前、后及两两之间比较符合正态分布采用独立t检验，不符合正态分布采用秩和检验。三组不良反应比较采用多样本χ2检验。

所有的统计检验均采用双侧检验，P≤0.05认为差别有统计意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后指标变化

通 过 独 立t检 验 三 组 治 疗 前、后SUA、Scr、UREA、NLRP3、Caspase-1对比数据有显著性差异(P＜0.05)。通过方差分析，治疗前三组间SUA、Scr、UREA、NLRP3、Caspase-1比较无显著差异（P＞0.05）。治疗后三组间SUA、Scr、UREA、Caspase-1比较有显著差异（P＞0.05）。NLRP3比较无显著差异（P＞0.05）。见表1。

表1 三组患者治疗前后指标比较

2.2 三组不良反应发生率比较

用药不良反应有皮疹、胃肠道反应、诱发痛风性关节炎发作等。三组中甲、乙、丙三组都发生了胃肠道反应，乙组是唯一发生皮疹的，但也是诱发痛风性关节炎频次最少的。而丙组胃肠道反应与诱发痛风性关节炎频次都是最高的（见表2）。

表2 3组患者药物不良反应比较

3 讨论

高尿酸血症是尿酸生成过多或排泄过少引起的疾病，多数无症状，一旦发作会引起痛风关节炎，给患者带了极大地痛苦[7]，且高尿酸与心脑血管疾病、慢性肾病等的发病密切相关[8,9]。

非布司他和别嘌醇都是临床上常用的降尿酸药物，虽然两种药物都具有降尿酸作用，但是别嘌醇易失效且不良反应较大，而且别嘌醇对肾脏会造成损伤[10]，所以现在患者多选择不良反应较小的非布司他。本研究发现在降尿酸效果上，三组均达到了降尿酸的作用，但乙组效果要明显好于甲组，也优于丙组。在降低肌酐效果上丙组效果最好，甲组和乙组效果相近。在降低尿素效果上也是丙组效果最好，乙组效果最差。近年来有许多Caspase-1经典炎性小体在痛风性关节炎中作用的研究，Caspase-1属于炎症型，在固有免疫中发挥着重要的作用，其可通过与炎性体结合而发生激活，从而加工IL-1b和IL-18等炎症因子使其成熟并释放,在炎症反应中起着核心调控作用。Caspase-1是唯一可以剪切IL-1b和IL-18前体产生活性细胞因子的Caspase，一般在机体出现炎症反应时才会产生数值变动。NLRP3是核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族中的一员，是固有免疫识别受体之一。NLRP3炎症小体是一种细胞内多蛋白复合物，作为炎症反应关键的调节及转录因子，可诱导促炎因子的活化和释放；还能通过识别细胞内外的危险信号，释放促炎因子，诱发细胞焦亡。NLRP3、ASC和Caspase-1形成NLRP3经典炎性小体，参与炎症反应的调控。一般情况下只有机体产生炎症反应，NLRP3和Caspase-1才会产生变化，但本研究发现在机体尿酸水平偏高，但尚未达到痛风性关节炎水平时，NLRP3、Caspase-1数值明显降低，但根据其他研究可知，一旦急性痛风性关节炎发作，Caspase-1与NLRP3会应激性升高[11-13]，所以说这两个指标对预测是否会发生急性痛风性关节炎有一定作用。Caspase-1在三组治疗后数据也是有差异的，乙组的治疗效果要明显好于甲组，也优于丙组。而NLRP3三组治疗后并未出现组间差异。综合以上结果可以看出，乙组的治疗效果是三组中最优的。

从不良反应发生率上看我们可以发现，诱发关节炎发作与胃肠道反应发生率最小的是乙组，但是只有乙组有皮疹的发生。丙组诱发关节炎发作与胃肠道反应在三组中最为严重。

综上所述，非布司他与别嘌醇均为有效与安全的降酸药物，但非布司他的效果与安全性好于别嘌醇，且非布司他80 mg/次，1次/日的服用方式最佳。