沙库巴曲缬沙坦治疗冠心病导致的心力衰竭患者的疗效研究

蔡毅，刘敏

（江汉大学医学院，湖北 武汉 430056 ）

0 引言

心力衰竭是目前全球老年人住院最常见病因之一，且鉴于未来长期可能存在的人口老龄化趋势，心力衰竭对人类的威胁性日益增加，心衰的预防和管理将是全世界领域的公共卫生问题。心衰有三分之二诱因都是源于患者身上潜在的冠状动脉疾病[1]，最新的数据显示，冠心病及其并发症已取代高血压成为心衰的主要病因及危险因素[2]，更是中发达国家心衰的主要病因。尽管及时进行血管重建加上标准的药物治疗已经明显降低了冠心病患者死亡事件的发生，但是一旦患者合并心衰，两种疾病相互作用，仍会加速疾病恶化，其远期预后仍然不太理想。临床研究普遍认为拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统的过度激活是治疗心衰的关键靶点，抑制RAAS在心脏缺血性疾病的一级和二级预防中的作用也得到了很大程度的证明[3]。在在药物持续创新的今天，沙库巴曲缬沙坦作为一种全新途径的抗心衰药物面世。其联合血管紧张素Ⅱ受体抑制剂和脑啡肽酶抑制剂，既可以抑制RAAS系统过度激活，又可以增强利钠肽系统对心脏的保护作用，一经面世便得到广泛重视，经过大量临床试验验证后，各国的心力衰竭指南已将沙库巴曲缬沙坦替代ACEI列为慢性心力衰竭的一线用药[4]。本研究主要探究沙库巴曲缬沙坦对治疗冠心病所致心衰患者的疗效评价。

1 资料方法

1.1 病例分组

1.1.1 纳入和排除标准

在获得研究对象知情同意后，根据纳入标准，选取我院2019年9月至2020年11月就诊病人50名。要求为冠心病所致心力衰竭的患者。入选标准：（1）在入院当天或近期的经皮冠状动脉造影检查符合冠心病诊断的患者；（2）符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[5]制定的心力衰竭诊断标准；（3）患者依从性良好；（4）如已服用 ACEI/ARB 类药物，则需停药36小时以上。排除标准：（1）妊娠者、哺乳期女性。（2）对ACEI/ARB、ARNI类药物不能耐受或既往有研究药物过敏史。（3）收缩压＜90mmHg。（4）高钾血症（血钾＞5.2mmol/L）、肌酐高于265μL。（5）随机分组之前已知的慢性HF病史或随机分组前最后24小时内的心源性休克（6）急性失代偿性心力衰竭患者。（7）凝血功能异常。（8）有严重肝功能不全（Child-PughC级）、肾功能不全[eGFR＜30mL/（min·1.73㎡）]以及血管性水肿或双侧肾动脉狭窄病史者。（9）随机分组前1个月内进行过心脏手术手术近期有计划进行心脏手术；随机分组前一个月内发生中风或短暂性脑缺血发作。（10）除了冠心病，还有自身免疫性、感染性、出血性疾病、严重创伤、恶性肿瘤、心脏瓣膜病、恶性心律失常、心肌炎、先天性心脏病、风湿性心脏病、缩窄性心包炎、心肌疾病等。

1.1.2 分组

按就诊顺序使用随机数字法，按照随机数字的奇偶性，奇数为实验组，偶数为对照组。实验组男17例，女8例；体重4 5～82kg；基础疾病中高血压20例，糖尿病9例，高脂血症8例，冠状动脉狭窄最重者在50～74%的有16例，≥75%的有9例，使用利尿剂15例，使用β受体阻滞剂者25例。

对照组男18例，女7例；体重47～78kg；；基础疾病中高血压19例，糖尿病10例，高脂血症6例；冠状动脉狭窄最重者在50～74%的有14例，≥75%的有11例，使用利尿剂11例，使用β受体阻滞剂25例。

两组患者上述一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者基线资料比较[(±s) 或 中位数（四分位数）]

表1 两组患者基线资料比较[(±s) 或 中位数（四分位数）]

组别 实验组（n=25） 对照组（n=25） P年龄(周岁) 68.4（±9.4） 68.7（±10.0）0.73性别（男） 17（68%） 18（72%） 0.76体重（kg） 65.2（±9.9） 65.6（±7.9） 0.90高血压（n，%） 20（80%） 19（78%） 0.73糖尿病（n，%） 9（36%） 10（40%） 0.77高脂血症（n，%） 8（32%） 6（24%） 0.53 β受体阻滞剂 25（100%） 25（100%） 1.00利尿剂 15（56%） 11（44%） 0.24冠状动脉狭窄程度50-74% 16 14 0.56＞75% 9 11坐位收缩压(mmHg) 119.5（±13.4）122.0（±12.5）0.99坐位舒张压(mmHg) 65.2（±8.5） 63.2（±7.5） 0.89 NT-proBNP（pg/mL）3370.0（1815.2,9286.2）4874.5（1960.2,8310.2）0.98 LA（mm） 40.3（±6.9） 39.7（±6.4） 0.75 LV（mm） 57.2（±7.5） 58.0（±6.7） 0.71 IVS（mm） 10.0（9.5,12.0）10.0（8.5,12.0）0.49 LVEF（%） 38.0（32.0,41.5）38（32.5,41.0）0.95 KCCQ 48.9（±10.4）49.7（±10.3）0.77

1.2 治疗方法

实验组：若既往有使用过ACEI类或ARB类药物的患者，则在血压情况允许的情况下停药36小时后再给予沙库巴曲缬沙坦钠片（北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20170344），起始计量根据患者病情调整。若既往无ACEI/ARB服药史，则给予沙库巴曲缬沙坦钠片起始剂量：50mgBID，根据患者血压的耐受情况逐渐加药，最高可加至200mgBID。实验期间密切观察患者血压、肾功能、血钾水平，一旦出现无法耐受的不良反应应及时终止对该患者的研究。

对照组：缬沙坦胶囊的起始剂量设置为：80mgQD（北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20040217）。可根据患者血压耐受情况加量至160mgQD。实验期间密切观察患者血压、肾功能、血钾水平，一旦出现无法耐受的不良反应应及时终止对该患者的研究。

实验组与对照组患者均接受冠心病及心衰的常规治疗，包括强心、利尿、扩张冠状动脉、调节血脂、抗凝治疗等。

1.3 观察指标

（1）NT-proBNP 水平测定：治疗前后分别取患者静脉血液2mL于新产业全自动化学发光免疫分析仪进行测定并记录数据。

（2）彩色超声心动图测定：采用心脏彩超机飞利浦EPIQ7C对左室射血分数（LVEF）、左室内径（LV）、左房内径（LA）、室间隔厚度（IVST）等指标进行测量。

（3）6分钟步行实验（6MWT）：在医护人员的陪同下，患者在平直坚硬的地面行走6min（在病情允许的情况下快走，允许休息及放慢速度），测量患者在6min内行走的距离。若患者病情较重，难以耐受试验，可不进行研究。评定过程中，患者如有不适应及时停止并采取必要的救治措施。

采用美国堪萨斯城心肌病患者生存质量表(KCCQ)评价患者治疗前、治疗后3个月生活质量变化，以问卷的形式，患者在护士的协助下如实填写。评分越高说明生存质量越好。

1.4 不良反应及随访结果

观察并记录患者治疗期间低血压、高血钾、急性肾功能异常（肌酐水平较基线水平增加≥10%或≥9mmol/L）、血管性水肿等不良反应例数。患者出院后定期随访，随访方式包括定期门诊复诊、电话随访和微信随访。询问患者使用沙库巴曲缬沙坦片和缬沙坦胶囊后的服药情况、病情变化、不良反应以及常见的安全性问题。

1.5 统计学处理方法

应用SPSS 22.0统计学软件进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s) 表示，采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，采用非参数秩和检验；计数资料以频数表示，采用卡方检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者心功能和超声心动图部分指标比较

由于NT-proBNP、LVEF、IVST三项项指标的部分计数资料经正态性检验提示不符合正态分布，以中位数（四分位数）表示，采用非参数秩和检验。两组患者治疗前NT-proBNP、LA、LV、IVS、LVEF均无明显统计学差异（P＞0.05）.在治疗3个月后，两组患者NT-proBNP、LVEF均较用药前明显改善（P＜0.01），且试验组的治疗效果更为明显（P＜0.05）。同治疗前相比，两组患者LV、LA指标均降低（P＜0.05），但是治疗后的组间比较无明显差异（P=0.968、0.588）。对照组治疗前后IVS无明显改变，试验组IVS在治疗3个月后有所下降，但是与治疗后对照组相比差异不明显（P=0.939）。如表2、表3、表4所示。

2.2 两组治疗前后KCCQ评分比较

两组治疗前KCCQ基线评分异无统计学意义，治疗3个月后重新请患者参与评分，与治疗前相比，实验组及对照组的KCCQ分数均有提高（P＜0.05），通过比较两组治疗后的KCCQ评分，可以发现实验组评分升高更加明显（P＜0.05）。见表5。

表2 治疗前后心功能指标比较[中位数（四分位数）]

表3 两组患者治疗前后部分心脏结构指标水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后部分心脏结构指标水平比较(±s)

组别 LA（mm） t组内 LV（mm） t组内治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组（n=24） 40.5±7.1 38.5±5,3 4.462 57.3±7.6 55.8±6.5 5.230对照组（n=23） 39.3±6.4 38.5±5.4 2.454 57.9±6.9 56.8±6.5 4.811 t组间 0.318 0.041 -0.273 -0.545

表4 两组患者治疗前后部分心脏结构指标水平比较[中位数（四分位数）]

表5 两组患者治疗前后KCCQ评分比较(±s)

表5 两组患者治疗前后KCCQ评分比较(±s)

组别 KCCQ评分 t组内治疗前 治疗后实验组（n=24） 49.2±10.5 70.0±7.1 -9.933对照组（n=23） 49.2±10.6 62.5±9.2 -15.644 t组间 -0.005 3.138

2.3 两组患者治疗前后6MWT比较

根据病情，两组患者中均只有部分患者完成6MWT试验。两组患者治疗前6MWT比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月后复测，两组6MWT均高于治疗前（P＜0.05），且治疗后实验组与对照组比较，实验组改善运动耐量更为明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者治疗前后6WMT距离比较(±s)

表6 两组患者治疗前后6WMT距离比较(±s)

组别 6MWT t组内治疗前 治疗后实验组（n=12） 274.8±33.5 334.6±25.4 -10.397对照组（n=14） 270.0±42.8 302.2±42.0 -8.410 t组间 0.311 2.328

2.4 实验前后两组患者不良反应发生率的比较

在治疗期间发现实验组1名患者在使用起始剂量的沙库巴曲缬沙坦治疗的过程中出现低血压，并伴有头昏、乏力，遂终止这名患者的实验研究。实验组和对照组各有2名患者在药物滴定过程中出现血压偏低的情况，但是患者本身无明显不适，重新滴定后血压正常。在随访过程中，实验组患者中有1人、对照组患者中有2人因心衰发作再次住院。在整个实验过程中两组均未发现血管性水肿、高钾血症、血肌酐水平上升等不良反应的出现，也无心血管死亡事件发生。其中对照组有2人失访。通过对两组不良反应做χ2检验。经分析，尚不能认为两组数据的不良反应发生率之间有明显的差别（χ2=0.940、χ2=0.451，P＞0.05）。见表7。

表7 两组患者不良反应发生率比较

3 讨论

冠心病导致的急性的广泛性心肌梗死或者长期慢性的冠状动脉灌注不足会使心肌细胞氧供氧不足、交感神经系统激活，引发心肌梗死组织和周围非梗死中发生一些列复杂的神经体液反应和病理变化，包括心肌细胞增生、肥大和心肌纤维化，这些变化会导致的进行性心室重构、心室扩张和收缩功能障碍，并最终发展为心衰[6]。

沙库巴曲缬沙坦钠是一种超分子复合物，由血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂组成[7]。在心力衰竭中，交感神经系统兴奋、肾素-血管紧张素系统(RAAS)激活，两者相互刺激，过度激活，导致心肌耗氧量增加、心肌细胞增殖、血管重塑、水钠潴留，最终造成心室重构。缬沙坦可以通过抑制RAAS系统、降低交感神经活性，拮抗上述作用。脑啡肽酶（NEP）是一种跨膜锌依赖性金属蛋白酶，在许多上皮组织中表达，能分解多种化学物质，其中就包含利钠肽[8]。利钠肽主要有ANP、BNP和CNP组成，可以通过诱导利钠、利尿和血管舒张来对抗RAAS，还可以通过其第二信使环鸟苷3'5'单磷酸(cGMP)抑制肾素分泌[9]，对调节血管容量和减轻血管重塑起着重要作用。

大型临床试验PARADIGM-HF有力证实了沙库巴曲缬沙坦对于心衰尤其是射血分数减少的心衰的治疗效果[10]。而对PARADIGM-HF进一步的数据分析研究揭示了沙库巴曲缬沙坦对射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)、高血压、冠状动脉疾病预后、心肌梗死后状态和肾脏疾病同样有着积极的表现[11]。国内外多个动物模型实验表明沙库巴曲缬沙坦可以显著抑制促炎细胞因子和醛固酮的产生，增强小鼠体内的利钠肽系统，还能通过改善氧化应激来保护发生缺血性损伤的心肌细胞[12-14]。但是相关的临床试验较少。本实验表明，在经过3个月的治疗后，实验组的NT-proBNP、LVEF相比于对照组改善明显，证明沙库巴曲/缬沙坦对于患者心功能的益处明显。在对比两组患者治疗后的心脏超声指标可知，两组患者LV、LA、IVS下降并不明显，组间无明显差异。但查阅一项纳入了20项研究的大样本荟萃分析可知，沙库巴曲/缬沙坦对于改善各项心脏重构指标效果显著，且短期内即可获益（≥3个月），获益效果可以持续12个月[15]。结合本实验，考虑可能是实验设计时间较短，药物对于心脏逆重塑作用刚刚开始，若是延长实验时间，沙库巴曲/缬沙坦对于改善心室重构的疗效可能会更明显。观察两组6MWT和生活质量评分可知，沙库巴曲/缬沙坦对于患者的生活质量改善更为显著，考虑可能与沙库巴曲/缬沙坦增强利钠肽的作用，利钠利尿、舒张血管，使心脏和肺血管的压力降低，在短期内改善患者运动耐量和生活质量。而比较两组患者的不良反应发生率、再住院率和死亡率可知无明显统计学差异。

综上所述，沙库巴曲/缬沙坦钠治疗冠心病导致的心衰，能有效改善患者心功能，逆转心室重构，提升运动耐量和生活质量，且相对于传统ARB类药物并不会引发严重的不良反应。