机器人辅助食管癌根治术与胸腹腔镜食管癌根治术预后的对比分析

隆江，杜铭

(重庆医科大学附属第一医院胸外科，重庆 400000 )

0 引言

食管癌（esophageal cancer，EC），是一种常见的消化道肿瘤，占全球恶性肿瘤死亡原因第6位[1]。我国的食管癌发病率较高，因其具有高侵袭性和高复发率，患者5年生存率仅为20.9%[2]。目前，对可切除的食管癌患者而言，以手术治疗为主的综合治疗方案是食管癌患者的首选。传统开放手术因其创伤较大、术中出血量多、术后并发症风险高且术后恢复时间长的缺点逐渐被胸腹腔镜食管癌根治术(video-assisted minimally invasiveesophagectomy, VAMIE)取代，并逐渐成为微创食管癌手术的主流术式[3,4]。虽然胸腹腔镜食管癌根治术具有围手术期死亡率低、院内并发症率低、住院天数短、术后生活质量高及术后恢复时间短的优点，但是由于胸腹腔镜系统由于二维手术视野和器械的局限性，使术者在狭窄区域的外科手术时难度增加，进而导致微创食管癌手术的进一步发展受限。2004年，Kernstine等[5]报道了第一例机器人辅助经颈胸腹三切口食管癌根治术(robot-assisted minimally invasive esophagectomy, RAMIE)，其精细的操作系统弥补了胸腹腔镜系统的不足，逐渐应用到微创食管癌手术当中。目前在机器人辅助食管癌根治术治疗食管癌安全性和有效性的研究中，尚少见关于机器人辅助食管癌根治术随访分析。本研究采取历史性队列研究的方法，比较接受两种微创手术治疗的患者的生存资料，并对肿瘤复发的因素做出初步的探讨，为食管癌患者手术方式的选择上提供更多证据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集2016年1月至 2018年1月在重庆医科大学附属第一医院胸外科本医疗组行微创手术治疗并且术后病理诊断为食管癌患者的临床资料。根据手术方式，将其中行机器人辅助食管癌根治术的患者分为RAMIE组，行胸腹腔镜食管癌根治术的患者分为VAMIE组。纳入标准: （1）术前胃镜及病理学诊断为食管癌；（2）术前检查未见肺、骨、脑等远处转征象；（3）术后病理诊断为食管癌；（4）临床资料及随访资料完整。排除标准：（1）非完全切除（非R0切除）病例；（2）围手术期死亡病例；（3）失访、临床资料不全病例；（4）因非肿瘤因素死亡病例；（5）术后生存时间小于3个月。RAMIE组共38例，其中男性27例，女性11例，年龄平均（63.32±7.74）岁；VAMIE组共40例，其中男性36例，女性4例，平均（59.80±7.49）岁。两组患者年龄、性别、肿瘤长度、病变位置、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况等临床资料无统计学差异（P＞0.05，表1）。所有患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究经重庆医科大学附属第一医院伦理委员会审核批准。

1.2 术前辅助治疗

对于可切除局部晚期食管癌患者，根据医生建议和患者的意愿决定是否行新辅助治疗，包括新辅助化疗和新辅助放化疗。新辅助放化疗方案具体用药方案如下：紫杉醇50mg/m2+顺铂 25mg/m2，24小时静脉注射，每周一次，共4次。放疗：2 Gy/次，每周5次，共20次（40Gy）。新辅助放化疗方案具体用药：泰素 135mg/m2+顺铂 75mg/m2（D1/2），24 小时静脉注射，每三周一次 ，共2次。

表1 临床资料

1.3 手术步骤

常规全麻下单腔气管插管，患者取左侧卧位。RAMIE：①于腋中线第6肋间做1cm切口作为镜头孔，放置Trocar并建立人工气胸。于腋中线第3肋间做1cm切口，置入Trocar 并连接达芬奇Si手术系统的1号机械臂。于腋后线第9肋间做1cm切口，置入Trocar，并连接达芬奇Si手术系统的2号机械臂。助手孔位于腋前线第4肋间。常规游离并切断奇静脉弓，胸腔内完整游离食管。分别留置胸腔引流管和纵隔引流管；②将患者体位改为仰卧位，于左侧胸锁乳突肌前缘做长约5cm切口，充分游离并暴露颈段食管；③建立气腹后沿胃大弯侧及胃小弯侧充分游离胃，并制作宽约3-4cm的管胃。④于颈部做机械吻合，留置胃管，缝合切口并留置颈部、腹部引流管。VAMIE：操作孔分别位于腋后线第5和第9肋间隙,镜头孔位于腋中第7肋间隙，助手孔位于腋中线第4肋间隙。其余手术步骤与RAMIE相同。

1.4 术后辅助治疗

根据临床医生建议及患者意愿决定是否行术后辅助化疗。术前未接受新辅助化疗的患者，具体用药方案如下：紫杉醇 50mg/m2+顺铂 25mg/m2，24小时静脉注射，每周一次，共4 次。术前接受新辅助治疗的患者，术后再接受2次化疗，具体用药方案同术前新辅助治疗。

1.5 术后随访

主要通过门诊和电话的方式，对患者进行3年的随访。术后前2年，每3个月随访1次，术后2-5年每半年随访1次，5年后每年随访1次。统计患者无瘤生存率和总生存率。

1.6 统计学方法

在随访过程中，将手术后第1天至复发转移日期作为无瘤生存时间（disease free survival，DFS），将手术后第1天至死亡日期或随访截止日期作为总生存时间（overall survival，OS）。采用SPSS 23.0软件，通过Kaplan-Meier法计算无瘤生存率、总生存率，并用Log-Rank法进行组间差异比较。再用COX比例风险模型分析影响食管癌术后复发的危险因素。检验水准：α=0.05，P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 术后随访情况

本研究观察终点为术后3年, 患者死亡作为终点事件,随访结束作为截尾处理。在随访3年期内，RAMIE组发生局部复发4例，肺部转移3例，淋巴结转移2例，骨转移2例，胃肠道转移1例，共计12例，其中死亡例11例；VAMIE组发生局部复发9例，肺部转移5例，淋巴结转移3例，肝转移2例，骨转移1例，椎体转移1例，共计21例，其中死亡17例。RAMIE组1年、3年无瘤生存率分别为92.1%、68.4%，VAMIE组1年、3年无瘤生存率分别为 70.0%、47.5%，两组差异有统计学意义（P＜0.05，图1）。RAMIE组1年、3年总生存率分别为97.4%、76.3%，VAMIE组1年、3年总生存率分别为92.5%、57.5%，两组差异无统计学意义（P＞0.05，图2）。

2.2 影响复发转移的多因素分析

将年龄、性别、吸烟、饮酒、病变位置、病变长度、手术方式、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、区域淋巴结转移情况、术前新辅助治疗及术后辅助治疗引入COX比例风险模型中做影响患者术后复发的多因素分析，结果显示手术方式、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况及术后辅助治疗是影响食管癌术后复发的独立危险因素。而本研究中年龄、性别、吸烟、饮酒、病变位置、病变长度、术前新辅助治疗及术后辅助治疗与患者术后复发转移没有显著关联。

图1 两组患者3年无瘤生存时间曲线分析

表2 影响患者术后无瘤生存期的多因素危险因素分析

图2 两组患者3年总生存时间曲线分析

3 讨论

食管癌在我国恶性肿瘤中的发病率占第5位，病死率高居第4位，其病理诊断主要以鳞状细胞癌为主[6]。目前手术治疗仍是食管癌的首选方式。胸腹腔镜食管癌根治术因其较好的安全性和有效性逐渐取代传统开胸手术。胸腹腔镜食管癌根治术因其操作角度和手术视野使其在操作复杂手术时难度增加。机器人手术系统具有3D高清手术视野、灵活的机械臂、震颤过滤等优点，某程度上可以缓解胸腔镜技术在复杂手术中因操作角度和手术视野的局限性。目前有很多文献报道表明[7-10]，机器人辅助食管癌根治术的围手术期并发症率与胸腹腔镜食管癌根治术相比没有增加，机器人辅助食管癌根治术的其安全性被广泛接受。目前，关于机器人辅助食管癌根治术的随访分析较少，本研究对机器人手术系统治疗食管癌的预后做一个初步的分析。

据文献报道[11]，食管壁的毛细淋巴管起自于食管黏膜固有层，且食管黏膜下层存在丰富的淋巴回流系统，包括横向和纵向淋巴回流管网，尤其是纵向的淋巴回流管网更丰富，故食管癌早期易发生淋巴转移[12]。所以，在食管癌根治术中，淋巴结清扫数目是一个重要的评价指标。达芬奇机器人手术系统具有放大的三维手术视野、灵活的机械臂，可进行更精细的解剖操作，能够清扫更多的淋巴结。本研究中，RAMIE组能够清扫更多的淋巴结（25.53±7.90 VS 21.58±8.80，P＜0.05），与之前报道的结果具有一致性[7-10]。Ma M等[13]对381例食管鳞癌患者的回顾性研究中表明，清扫淋巴结总数大于20枚的食管鳞癌患者术后预后优于清扫淋巴结总数小于等于20枚的患者。Yu L等[14]对579例食管鳞癌患者进行回顾性分析得出，术中清扫淋巴结总数是食管鳞癌患者术后独立的预后因素。Visser E等[15]的荟萃分析指出，提高术中淋巴结清扫总量能够使患者术后远期无瘤生存时间和总生存时间获益。本研究中，RAMIE有更好的无瘤生存期(P＜0.05)，进一步佐证了术中清扫淋巴结总数的重要性。目前也有研究表明[16]，在常规病理检查阴性淋巴结中，免疫组化分析可见微转移。Hosch等研究表明[17]，淋巴结中微转移的肿瘤细胞具有致瘤性和转移性，是影响食管癌预后的独立危险因素。机器人辅助食管癌根治术能清扫更多的淋巴结，消除一些潜在的残余病变，并减少微转移的可能性以及术后肿瘤的复发和转移。这也就进一步解释了RAMIE有更好的无瘤生存期(P＜0.05)。本研究得出，机器人辅助食管根治术与胸腹腔镜食管癌根治术在治疗食管鳞状细胞癌的总生存期相当。Park[7]等对102例食管鳞状细胞癌进行回顾性分析得出，机器人辅助食管根治术与胸腹腔镜食管癌根治术1、3、5年的无瘤生存率及总生存率差异无统计学意义。但一项对192名食管鳞状细胞患者的前瞻性队列研究表明，机器人辅助食管根治术的1年、3年的无瘤生存率优于胸腹腔镜食管癌根治术[8]。本研究的两种手术方式术后的总生存率差异无统计学意义，这可能跟本研究纳入的病例数量少，随访时间短有关。

通过COX比例风险模型进行多因素分析影响患者术后无瘤生存期的潜在因素，结果显示手术方式、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度及区域淋巴结转移、术后辅助治疗是影响患者术后无瘤生存期的独立危险因素。肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度及区域淋巴结转移是国际公认的食管癌症分期标准[18]，并且是影响预后和治疗决策的主要因素。这表明肿瘤分化程度越差、肿瘤浸润深度越深、区域淋巴结转移数量越多的，肿瘤的恶性程度往往越高，术后无瘤生存期越短。术后辅助治疗可以清除患者可能存在的微转移病灶，从而减少术后患者复发或转移,使患者获得更好的远期效果。根据研究表明[19-21]，术前新辅助治疗能够使食管癌患者远期生存获益。然而本次随访结果分析显示，术前新辅助治疗未能明显提高患者无瘤生存期和总生存。可能与以下因素有关：本研究全组共纳入78例，接受新辅助治疗的患者共20例，接受新辅助治疗的人数较少，且术前局部分期较晚。年龄、性别、吸烟、饮酒、病变位置、病变长度与患者术后无瘤生存期差异无统计学意义，但并不意味着以上因素对患者术后无瘤生存期没有影响, 可能与本研究样本量偏小有关、随访时间较短有关。

本研究表明，在可切除食管癌患者手术方案的选择上，更倾向于机器人辅助食管根治术。因为达芬奇机器人手术系统具有放大的三维手术视野、灵活的机械臂，可进行更精细的解剖操作，能够清扫更多的淋巴结，消除一些潜在的残余病变，并减少微转移的可能性，从而有更长的无瘤生存期，患者术后可能有更好的生存获益。

在此次随访分析中，存在单中心、随访病例数较少、随访时间较短等不足。期待多中心、大样本、长时间随访的RCT进一步印证本研究所得出的结论。