右美托咪定对心脏瓣膜置换术后心肌的保护作用

张朝贵，何治江，阳倩虹，曹良海，黄 涛，邱 俊

心脏瓣膜疾病常需要经过体外循环下的心脏瓣膜置换术进行外科干预治疗，但体外循环手术往往会产生一个严重的并发症，那便是缺血再灌注损伤（MIRI），这也是影响患者预后的最主要的损伤机制[1]。因此，在需要行体外循环的心脏大手术中需要降低MIRI的风险。前期研究表明其中缺血预处理（IPC）能减轻MIRI，改善心功能[2]，但在实际应用中有诸多限制，尤其是对缺血的时机和持续的时间选择上需要有严格的指导[3]。因此围手术期的用药选择成为降低MIRI风险的首选方案。

右美托咪定（Dex）是一种具有镇静、镇痛、抗焦虑和抑制血清儿茶酚胺释放功效的麻醉剂[4]。最近研究表明，Dex的使用有利于减少麻醉需求，提高心脏手术后的血流动力学稳定性[5]。在动物实验中，经过Dex预处理后各种缺血再灌注动物模型都显示了对多器官功能和MIRI的保护作用[6-7]。在临床研究中，体外循环下的手术期间Dex灌注可降低术后MIRI的风险[8]。然而，目前对于手术后使用Dex是否能减少MIRI、保护心肌功能还缺乏相应的研究数据。

本研究探讨了在心脏瓣膜手术后使用Dex是否对心肌具有保护作用，并通过对心肌损伤标志物、炎症因子、氧化应激和应激反应的评估，进行综合分析。

1 资料与方法

1.1 病例资料 本研究纳入2019年1月～2021年1月在医院接受心脏瓣膜手术的患者。纳入标准：（1）年龄>18岁；（2）在体外循环下接受心手术。排除标准：（1）1月前有过心肌梗死、心脏手术史等严重心脏疾病患者；（2）具有肝素抵抗、药物过敏史患者；（3）术前严重贫血、术前3 d内终止抗凝治疗、凝血功能异常患者；（4）有严重的肝肾损害、炎症性疾病、儿茶酚胺分泌增加的全身性疾病患者；（5）术中死亡的患者；（6）试验期间停药或丢失数据的患者；（7）未签署知情同意书的患者。根据术后有无使用Dex分为两组(n=179)，Dex组（87例）和对照组（92例）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 分组及参数监测 患者术后即刻送入ICU住院观察，在Dex组中，患者术后静脉注射Dex（艾贝宁，江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：H20090248）总量为1.0μg/kg，对照组按与Dex组相同的剂量和时间点静脉注射0.9%生理盐水（石家庄四药有限公司，批准文号：H13023202）。在手术前、用药前和用药后24 h监测患者心率（HR）、平均动脉压（MAP）指标。MAP=(2×舒张压+收缩压)/3。同时采集血样，测定患者的血清心肌肌钙蛋白T（cTnT）和白细胞介素（IL-8）。

1.3 术后并发症的观察 术后观察的结果包括术后至出ICU期间是否出现心肌梗死、心脏传导阻滞、心脏骤停、谵妄，观察术后机械通气时间，记录ICU住院时间和30 d再入ICU率。观察心脏骤停的内容主要包括是否出现：（1）心室颤动；（2）快速室性心动过速并伴有血流动力学不稳定；（3）心脏停搏；（4）植入式心律转复器的冲击。心脏传导阻滞定义为在出院前需要植入任何类型的永久性心脏起搏器的新发阻滞。谵妄定义为住院期间的幻觉、混乱和脑部兴奋，且病程相对较短。

1.4 统计学方法 应用SPSS 23.0软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间差异采用t检验或Mann-Whitney检验，分类变量间的差异采用χ2或Fisher精确检验。采用Logistics回归分析患者出现术后并发症的危险因素。P<0.05为差具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征比较 两组患者平均年龄、性别比例等基线特征相似，无显著差异，并且手术中升主动脉阻断时间、体外循环时间、再灌注后心室颤动发生率及手术时间比较无显著性差异（P>0.05），见表1。

表1 两组患者的基线临床特征比较

2.2 术后Dex的使用对体外循环后的心功能的影响 手术后两组患者的心率都有所上升，用药后缓慢下降，但手术后Dex的使用可以显著降低心率（P<0.05）。同样手术中患者的MAP有所下降，但Dex组患者在用药后有显著上升，而对照组则没有。cTnT反映了心肌受损的情况，在手术后两组患者都有显著升高，且用药后并不能立即恢复，但Dex组患者的cTnT水平比对照组患者上升缓慢（P<0.05）。IL-8是是一种炎症因子，在手术过程中患者血清中的水平都经历了先上升后下降的变化，Dex组患者的IL-8水平显著低于对照组（P<0.05），见图1。

2.3 术后并发症发生率比较 两组患者的平均术后机械通气时间为（17.6±10.7）和（16.2±9.1）h，Dex组显著低于对照组（P<0.05）。术后并发症发生情况结果提示Dex组患者谵妄的发生率（5.7%）显著低于对照组（15.2%，P<0.05），见表2。

图1 两组患者HR、MAP以及cTnT和IL-8水平的变化情况（①:P＜0.05）

表2 两组患者的术后并发症比较

2.4 术后并发症发生的危险因素分析 单因素分析结果表明，对于任意并发症的发生，年龄>60岁、主动脉阻断时间>70 min、体外循环时间>110 min、cTnT>0.3 ng/ml和Dex的使用是患者出现术后并发症的影响因素；多因素分析结果表明，主动脉阻断时间>70 min（OR=2.89，2.08～3.97，P<0.001）、体外循环时间>110 min（OR=2.41，1.37～3.39，P<0.05）和未使用Dex（OR=1.34，1.17～2.08，P<0.05）是患者出现并发症的独立危险因素。

3 讨论

MIRI是体外循环下心脏手术后常见且较为严重的病理生理过程，涉及包括心肌细胞凋亡、炎症反应和氧化应激反应等多种损伤机制[9-10]。体外循环冷却和复温的过程，导致细胞因子的释放，促进炎症和应激反应的发生和发展，最终导致组织和器官的损伤[11]。同时患有心脏瓣膜疾病的患者常常会出血心脏储备功能的降低，在围手术期更容易出现血流动力学波动[12]。因此，减轻炎症应激反应、稳定血流动力学，可以减轻MIRI的不良影响。

表3 术后并发症的危险因素分析

前期研究发现，Dex能够抑制神经系统的交感神经活性，减轻氧化应激反应，抑制炎症和应激反应[13]。上述作用可减少手术期间严重的血流动力学波动，提高血流动力学稳定性，对术后结果产生积极影响[14]。本研究结果表明Dex的使用，对心率有正面影响，与对照组相比较显著降低。从MAP来看，Dex使用后的患者较对照组可以提前恢复血流稳定。在围手术期应用Dex可以促进术后恢复，本研究结果也间接说明了这点。

从心肌功能和相关指标来看，本研究结果发现，Dex能降低心肌缺血再灌注后cTnT水平，抑制促炎细胞因子IL-8的释放，进而起到发挥抗氧化、保护心脏作用，这样的结论与前期的结果类似[15]。cTnT可作为临床上判断心肌损伤的生物标志物，且具有敏感性和特异性，Dex的使用降低了cTnT的血清学水平，表明了Dex可以抑制心肌细胞的损伤，保护心肌。此外，全身炎症反应能够加重心肌损伤，前期研究证明炎症细胞在再灌注期间渗入心肌导致活性氧的过量产生是MIRI发生的关键[16]。IL-8是一种促炎症细胞因子，促进细胞释放一系列活性产物，从而导致炎症反应的发生。本研究表明，Dex使用后患者的IL-8水平在术后和术后皆显著低于对照组，因此从炎症状态方面，Dex的使用可减轻体外循环过程中的炎症反应，主要是通过抑制炎症因子的释放，保护心肌细胞受损[17]。此外，Dex抑制儿茶酚胺的释放以降低心率，延长冠脉灌注、降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧供需平衡[18]，在宏观上则反映为Dex组患者术后机械通气的时间显著降低。

谵妄在接受心脏手术后的老年患者中很容易发生，接受心脏手术的老年患者中，术后谵妄的发生率约为30%～55%[19]。本研究中谵妄的发生率低于大多数前期研究的结果，原因可能是年龄相对较小，且只包括了高反应性谵妄的病人，而低反应性谵妄的病人很可能不易被发现。此外，本研究表明，Dex的使用显著降低了患者谵妄的发生，并且Dex的使用是术后并发症发生的保护性因素。前期有研究表明，Dex在动物模型中发现可以对神经功能和动物的认知起到显著的保护作用[20]。而在临床研究中，前期也有报道Dex的使用在麻醉过程中的神经保护作用[21]。本研究进一步证实了这样的结果。

综上所述，在体外循环心脏瓣膜置换术中，Dex使用能显著减轻心肌损伤，抑制促炎因子的释放，降低氧化应激反应，还能降低患者术后谵妄的发生，是术后并发症发生的保护性因素，也是体外循环手术的有效保护剂。