急性心肌梗死患者围术期急诊经皮冠状动脉介入治疗联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂后应用P2Y12受体拮抗剂有效性与安全性分析

黄光华， 张金子，2， 张权宇， 马颖艳

1.北部战区总医院 心血管内科，辽宁 沈阳 110016；2.吉林市人民医院循环内科，吉林 吉林 132000

对于急性心肌梗死患者而言，及早且充分的抗血小板治疗是改善预后的关键治疗策略之一[1]。急性心肌梗死患者在接受急诊经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)之前均接受负荷剂量的阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂(替格瑞洛或氯吡格雷)，当PPCI中造影发现冠状动脉内存在大量血栓、合并慢血流、无复流及其他血栓并发症时，应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor，GPI)被认为是一种行之有效的可降低患者血栓风险的方法[2-3]。虽然这一治疗策略得到了国内外指南的认可[4-5]，但在临床工作中，当遇到接受了强效P2Y12受体拮抗剂的患者，介入医师仍会由于较高的出血风险而对GPI的联用存在较大疑虑。本研究旨在探究围术期接受了PPCI+GPI治疗的急性心肌梗死患者应用不同P2Y12受体拮抗剂的有效性和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取北部战区总医院自2016年3月至2019年3月收治的638例接受PPCI的急性心肌梗死患者为研究对象。纳入标准：患者以急性心肌梗死诊断入院；急诊入院完成PPCI；具有GPI适应证且围术期接受GPI治疗；接受阿司匹林联合任意1种P2Y12受体拮抗剂(氯吡格雷或替格瑞洛)的双联抗血小板治疗。根据应用的P2Y12受体拮抗剂不同，将患者分入氯吡格雷组(n=344)和替格瑞洛组(n=294)。患者及其家属均签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 全部患者在PPCI前均常规给予负荷剂量阿司匹林300 mg+1种负荷剂量P2Y12受体拮抗剂(氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg)，每天口服1次。围术期替罗非班应用方法为起始静脉弹丸注射10.00 μg/kg，之后维持0.15 μg/(kg · min)的速率静脉持续滴注。住院期间，给予患者充分的二级预防用药，包括他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂等。

1.3 研究终点定义及随访 主要终点为患者术后12个月的净临床不良事件(net adverse clinical event，NACE)，包含全因死亡、再次心肌梗死、卒中、血运重建及出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium，BARC)定义的2～5型出血[6]。主要次要终点为患者术后12个月的全因死亡和BARC 3～5型出血。采用数字化管理平台(CV-NET系统，北京思创贯宇科技开发有限公司)进行数据收集；以电话、门诊住院等形式对所有患者进行术后12个月的随访，随访资料由专人记录。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 氯吡格雷组中，男性279例，女性65例；平均年龄(59.97±11.83)岁；高血压183例，糖尿病90例，既往心肌梗死22例，既往卒中61例，既往经皮冠状动脉介入治疗23例；不吸烟105例，当前吸烟205例，既往吸烟34例；非ST段抬高型急性心肌梗死20例，ST段抬高型急性心肌梗死324例；贫血51例；平均肾小球滤过率(85.78±26.86)ml/(min · 1.73 m2)；平均左室射血分数(52.26%±8.01%)。替格瑞洛组中，男性256例，女性38例；平均年龄(55.67±11.47)岁；高血压150例，糖尿病66例，既往心肌梗死29例，既往卒中28例，既往经皮冠状动脉介入治疗30例；不吸烟73例，当前吸烟195例，既往吸烟26例；非ST段抬高型急性心肌梗死15例，ST段抬高型急性心肌梗死279例；贫血39例；平均肾小球滤过率(87.37±23.97)ml/(min · 1.73 m2)；平均左室射血分数(51.82%±8.69%)。两组患者年龄及性别、既往卒中比例比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者手术特征比较 氯吡格雷组桡动脉入路307例；靶血管位置左主干6例，左前降支164例，左回旋支47例，右冠状动脉138例；分叉病变25例；开口病变15例；全闭病变275例；钙化病变34例；平均支架个数(0.99±0.74)个；平均支架总长度(26.57±21.53)mm；平均支架直径(3.11±0.42)mm；平均SYNTAX评分(17.47±10.33)分。替格瑞洛组桡动脉入路262例；靶血管位置左主干12例，左前降支150例，左回旋支37例，右冠状动脉100例；分叉病变18例；开口病变19例；全闭病变235例；钙化病变23例；平均支架个数(1.07±0.66)个；平均支架总长度(28.17±18.54)mm；平均支架直径(3.15±0.43)mm；平均SYNTAX评分(17.01±8.66)分。两组患者左主干病变比例比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组患者临床预后情况比较 氯吡格雷组发生NACE 72例，全因死亡19例，心性死亡15例，心肌梗死3例，卒中2例，血运重建42例，BARC2～5型出血11例，BARC 3～5型出血6例。替格瑞洛组发生NACE 63例，全因死亡14例，心性死亡13例，心肌梗死4例，卒中2例，血运重建38例，BARC2～5型出血10例，BARC 3～5型出血4例。两组患者研究终点事件发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见图1。

3 讨论

在过去的十几年间，冠状动脉的介入技术和药物治疗都有了显著进步，如给予更早期、更强效的P2Y12受体拮抗剂可使患者的血栓发生风险明显降低等，这些进步使临床医师更加关注强效抗血小板治疗后患者的出血问题，导致GPI的应用场景越来越模糊[7]。与早期指南比较，GPI的推荐等级一直在下降[1]。在这种强效P2Y12受体拮抗剂应用比例逐年增加的背景下，当真正出现GPI的适用场景时，如患者合并大量血栓、慢血流等，临床医师常常会因担心多个抗血小板药物共同作用带来出血风险而难以决策。

图1 两组患者NACE Kaplan-Merier曲线

目前，对于急性心肌梗死患者应用GPI的有效性和安全性仍存在一定争议。On-TIME 2系列研究发现，得益于全因死亡和紧急靶血管血运重建风险的降低，在阿司匹林联合氯吡格雷的基础上，加用替罗非班能够改善ST段抬高型急性心肌梗死患者的30 d心血管不良事件，且不增加中重度出血风险[8]。但这项研究存在一定的局限性，如研究设计时无强效P2Y12受体拮抗剂，因此，研究证据不完全适用于现在的临床实践。PLATO研究的GPI亚组分析发现，不同的P2Y12受体拮抗剂治疗组间具有相似的缺血事件发生率，仅在肯定/极可能的支架内血栓方面，替格瑞洛组具有明显获益[9]。然而，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组患者主要/次要出血事件发生率显著增加。通过进一步分析，研究者认为这主要是因GPI的不合理应用造成的。一项纳入了3项关键性研究的Meta分析强调了合理应用GPI的重要性，发现强效的P2Y12受体拮抗剂联用GPI不会造成出血风险增加[10]。上述研究纳入的多为欧美人群，而既往研究发现，东亚人群普遍特征为较低的缺血风险和较高的出血风险[11-12]。在这样的人群中应用GPI联合强效P2Y12受体拮抗剂的安全性仍缺少足够的循证证据。本研究结果显示：对于我国急性心肌梗死患者，在围术期接受了PPCI+GPI治疗的情况下，联合不同的强效P2Y12拮抗剂后的出血风险无显著增加。

综上所述，对于围术期接受了PPCI+GPI治疗的急性心肌梗死患者，应用不同P2Y12受体拮抗剂具有相似的临床预后。本研究存在一定局限性：(1)本研究是一项单中心数据的回顾性研究，难免存在中心偏倚和回归偏倚；(2)本研究未分析患者出院后随访期间的P2Y12受体拮抗剂应用情况。