宁夏地区新型冠状病毒肺炎患者临床特征分析

张淑香，纳建荣，李 静，严 梅，周 玮

2020年2月11日，世界卫生组织将新型冠状病毒感染的肺炎命名为“2019冠状病毒病”(COVID-19)[1]，高传染性、高传播速度是疾病暴发的特点，但新型冠状病毒肺炎(NCP)的流行病学和临床特征的资料尚不多见。本研究对宁夏地区2020年1月22日-3月3日收治的75例COVID-19患者的流行病学和临床特征进行总结分析，以期提高对该病的认识，为后续COVID-19的诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本研究采用单中心回顾性研究方法，收集宁夏回族自治区第四人民医院(传染病医院)经RT-PCR确诊COVID-19患者75例，诊断及分型标准参照新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)[2]。患者年龄3～77岁，平均年龄(39.93±17.81)岁,其中男性42例(56.00%)，女性33例(44.00%)。临床表现中发热51人(68.00%)，合并咳嗽症状60人(80.00%)，咳痰37人(49.33%)，头痛13人(17.33%)，肌肉酸痛15人(20.00%)，咯血9人(12.00%)，腹痛腹泻18人(24.00%)，胸闷气短17人(22.67%)，胸痛7人(9.33%)。患者按疾病暴发两周时间为分界线，性别、年龄及以上临床表现上差异均无统计学意义，发热情况上差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 75例患者临床特征[n(%)]

1.2 方法:收集75例患者流行病学、人口统计学、临床、实验室、影像学及治疗数据。

2 结果

2.1 患者分型：75例患者中，轻型7例(9.33%)，普通型54例(72.00%，其中9例由轻型进展为普通型)，重型12例(16.00%，其中4例由普通型转为重型)，危重型2例(2.67%，其中1例由普通型转为危重型)。

2.2 实验室相关检查

2.2.1 一般检查项目75例患者的血常规中72例(96.00%)白细胞总数正常或减低，白细胞计数<4.0×109者27例(36.00%)，白细胞计数(4.0～10.0)×109者45例(60.00%)；淋巴细胞占比<20%者12例(16.00%)，淋巴细胞占比20%～50%者58例(77.33%)。19例(25.33%)患者血沉增快，34例(45.33%)患者CRP增高，15例(20.00%)患者肾功能轻度损害，15例(20.00%)患者D-二聚体增高，3例患者降钙素原水平升高。以上实验室检查进行临床分型统计发现，C反应蛋白、肝功能转氨酶及血清肌酐有统计学差异，重症患者更容易出现丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、C反应蛋白及血肌酐的增高，其他实验室检查指标差异无统计学意义,见表2。

表2 75例COVID-19患者实验室检查[n(%)]

实验室指标n=75轻型(n=7)普通型(n=54)重型(n=12)危重型(n=2)P值丙氨酸氨基转移酶<0.05 正常68(90.67)7(100.00)50(92.59)7(58.33)1(50.00) 升高7(9.33)0(0.00)4(7.41)5(41.67)1(50.00)血肌酐<0.05 正常60(80.00)7(100.00)46(85.19)5(41.67)0(0.00) 升高 15(20.00)0(0.00)8(14.81)7(58.33)2(100.00)凝血酶原>0.05 正常69(92.00)7(100.00)51(94.44)8(66.67)2(100.00) 升高6(8.00)0(0.00)3(5.56)4(33.33)0(0.00)D-二聚体>0.05 正常60(80.00)6(85.71)44(81.48)7(58.33)2(100.00) 升高15(20.00)1(14.29)10(18.52)5(41.67)0(0.00)

2.2.2 咽拭子核酸检测结果47例患者第一次核酸检测阳性确诊(62.67%)，17例患者第二次核酸检测阳性确诊(22.67%)，10例患者第三次核酸检测阳性确诊(13.33%)，1例患者第四次核酸检测阳性确诊(1.33%)。

2.2.3 T淋巴细胞亚群测定结果75列患者经外周血测定T淋巴细胞亚群，CD3+减低 6例(8.00%)，CD3+CD4+减低7例(9.33%)，CD3+CD8+减低7例(9.33%)，辅助(或)抑制T淋巴细胞减低5例(6.67%)，减低的病例多数为轻型及普通型患者，各组数据差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 75例患者的T细胞亚群结果

2.3 流行病学特征:确诊的75例新型冠状病毒肺炎患者均无武汉华南海鲜市场暴露史，伊朗境外输入3例。流行病学特点，武汉或境外居住或逗留后发病18人(第一代)，与武汉人或境外返回人员接触而发病15人(第二代)，与第二代患病者接触而发病23人(第三代)，无任何接触史发病16人。12个家庭的聚集发病。发病高峰期集中在2月2日至2月10日，发病人群具有群居或家庭聚集特点。

2.4 胸部HRCT特征:75例患者中67例HRCT异常，病灶以多发或单发磨玻璃密度影为特点，呈外周分布，胸膜下多见，7例患者确诊时肺部影像学无异常；病灶分布单侧单叶16例，单肺多叶32例，双肺累及20人；进展期病灶局部可见实变，病灶内可见增粗血管及血管网增多，病灶内小叶间隔增厚，可形成纤维索条灶，部分患者可见“晕征”或“反晕征”，病灶内支气管通常可见“空气支气管征”，重症肺炎进展迅速，出现弥漫性双肺实变，胸腔积液少见。

2.5 伊朗输入病例临床特征分析:伊朗境外输入病例共3例，平均年龄29.3岁，以发热起病，实验室指标正常，影像学表现为单肺单叶或多叶磨玻璃影，均为普通型，第一次核酸检测阳性确诊，经治疗后均好转出院。

2.6 6周随访结果：75例患者出院后均居家隔离2周，期间除5例普通型患者伴有轻度干咳及1例重型患者有轻度气短症状外，其他患者未诉不适症状；2周后75例患者均再次行核酸检测，3例患者发现粪便核酸检测阳性，1个月后复诊，患者粪便核酸检测转阴，但出现3例新发鼻拭子、肛拭子及粪便核酸检测阳性。

3 讨论

目前研究已经明确，COVID-19与SARS冠状病毒虽然同属于 Beta冠状病毒 B亚群(BB冠状病毒)，但两种病毒差异较大，这一结果也导致了两者临床症状的差异。SARS起病急、临床上以缺氧、紫绀、38℃以上高热、呼吸加速或呼吸窘迫综合征为特征。本组71例COVID-19患者以缓慢、甚至无症状起病，发热以低热为主，其中无临床症状者占11.27%，35.21%的患者无发热，64.79%的发热患者以低热多见，且多合并咳嗽，头痛、腹泻及肌肉酸痛不多见，与huang等[3]研究结果基本一致，但该研究患者多以中度-高度热为主，本研究以低热为多见，且以轻型及普通型患者为主。这可能与疫情暴发初期民众对COVID-19无认知度，属爆发起病，无防护措施，且当前季节为流感高发期，误诊及漏诊，导致治疗延误，确诊时临床表现多加重。宁夏自1月22日以来的确诊病例均为输入型，且对此病有了一定的防护措施和认知度，确诊病例的密切接触者均会第一时间进行流行病学史的采集和做好隔离防护措施，故后续确诊病例多无症状或症状轻微。

本研究71例患者均使用的是咽拭子RT-PCR检测方法，11例临床疑似患者3次或3次以上检测后阳性。检测结果出现假阴性可能与以下两个方面有关：①COVID-19的受体主要分布在肺泡Ⅱ型上皮细胞，下呼吸道标本阳性率高于上呼吸道[4]；上呼吸道标本中，咽拭子取的分泌物患者如果有清理鼻腔的动作，容易漏取分泌物；如果患者取材前饮水，也会漏检口咽分泌物。②可能与取材时病程相关,发病早期病毒从上呼吸道入侵，逐渐侵入肺部，造成肺炎表现。所以早期病程较短(一般5～7 d)的患者，以鼻咽拭子为主；对于已经有明显肺炎特征的患者，如果鼻咽拭子阴性，应该尽量留取来自下呼吸道标本，如深部痰液和肺泡灌洗液(BALF)标本，可增加检出率，避免漏诊。因此对于临床疑似患者或确诊病例密切接触患者，除核酸检测外必须结合临床、影像学、流行病学资料进行综合分析,为了提高核酸检测阳性率，尽可能留取痰液等下呼吸道分泌物标本,建议对两次核酸检测阴性的疑似病例慎重排除,必要时可多次采样以明确诊断。对于不同检出部位(咽拭子、痰和BALF)，取材的不同病程时间(早期、发展 期、肺炎期和肺炎重症期)导致的核酸诊断阳性率差别，需在临床实践中进一 步收集证据予以明确。

本研究中75例确诊患者均为输入型发病，仅有1例有明确武汉海鲜市场接触史，发病初期武汉输入型病例为第一来源，有3例境外输入病例，自交通管制及封城措施试行后宁夏确诊患者以二三代患者为主，且多为人与人接触性传播及家庭聚集性发病。因此控制第一来源输入风险是疫情初期防控的关键。胡建雄等发现疫情初期湖北人口迁出规模指数与各省的累计病例数有明确相关性[5]，提示其他省的疫情在很大程度上受湖北疫情影响，本研究中75列患者在疫情初期均为武汉接触输入为主。

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第一版到第五版)》均提到实验室检查结果发病早期患者外周血白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数减少，部分患者出现肝酶增高，多数患者C反应蛋白和血沉升高，降钙素原正常，严重患者D-二聚体升高，外周血淋巴细胞进行性减少。Wang等[6]分析武汉大学中南医院收治的138例COVID-19患者的临床资料发现，70.3%患者出现淋巴细胞减低，部分患者出现肝酶升高。南昌大学第一附属医院的向天新等[7]的结果也提示血清淋巴细胞计数下降、血沉、C反应蛋白升高，而T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)明显下降。本研究的75列患者白细胞数正常或减低，但淋巴细胞计数减少仅为16.00%，且血沉、C反应蛋白及外周血T淋巴细胞亚群多为正常，与上述2个文献研究及新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案尚有出入，考虑原因可能与宁夏输入型病例多以轻型及普通型病例为主，早期诊断及干预有关。

75例患者的影像学以多发或单发磨玻璃密度为特征，外周分布为主，胸膜下多见；病灶内可见增粗血管及血管网增多，部分患者可见“晕征”或“反晕征”及“空气支气管征”，病情进展后出现弥漫性双肺实变。以上影像学改变与管汉熊等[8]对华中科技大学同济医学院附属同济医院收集汇总病例的肺部影像学相符合。COVID-19诊断的金标准依靠病原学检查结果，但实时荧光定量PCR( RT-PCR)检测SARS-CoV-2病毒存在假阴性，其检出率受试剂盒灵敏度、实验操作、患者病毒载量、临床样本类型等多方面因素影响。因此单靠PCR筛查确诊可能导致漏诊及假阴性高度疑似患者成为传染源。在不断的临床总结和实践中，有研究[9]表明CT检查的灵敏性高于RT-PCR检测。因此国家卫生健康委新冠肺炎第五版诊疗方案中，对于疫情严重的湖北省，除疑似病例和确诊病例外新增一条临床诊断即疑似病例具有肺影像学特征者[10]应及时进行隔离，再进行核酸检测核实，以改善患者预后及防止疫情扩散。

目前针对COVID-19尚无特效治疗方案，全国乃至各省市在治疗上也仍沿用SARS及MERS等治疗经验。有研究[10]报道此次新型冠状病毒的S蛋白可能存在Furin蛋白酶切位点。这一发现提示了在感染机制上COVID-19与SARS冠状病毒有较大差异，与HIV等其他病毒的感染机制更相似，这也提示了治疗用药可以考虑使用相关病毒(例如HIV)的药物，或进行组合，或与免疫抑制剂等联合用药的方案以提高治疗效果。截至3月3日，宁夏地区确诊75例患者均按照国家新型冠状病毒方案中的抗病毒治疗方案(α干扰素联合洛匹那韦/利托那韦)治疗后，所有患者治愈出院，病情转归良好。多药联用抗病毒治疗方案为首推，目前新型冠状病毒患者使用药物主要有两大类：一类是用于埃博拉(Ebola)冠状病毒开发的广谱抗病毒药瑞德西韦(remdesivir)；一类是治疗艾滋病的克力芝(Kaletra,洛匹那韦联用利托那韦,lopinavir/ritonavir,LPV/r)。瑞德西韦进入我们的视野是因为美国首例新型冠状病毒重症肺炎患者在使用瑞德西韦静脉输注7天，临床症状改善显著[11]。但是，瑞德西韦尚未在任何国家获得批准上市，其有效性和安全性还没有被Ⅲ期临床试验证实；克力芝是洛匹那韦与利托那韦的复方制剂，对此药的使用也是来自SARS的经验，而对新型冠状病毒的有效性尚缺乏临床前数据。COVID-19疫情突发，传播速度快，全国感染人群剧增，而又无特效治疗方案，新药及疫苗研发更是一个漫长的过程，因此切断传播途径，减少感染源再传播，早诊断、早隔离、早治疗是打赢这场疫情攻坚战的关键。

综上所述，COVID-19患者多数具有明确的流行病学史，具有人传人接触性传播及家庭聚集性发病的特点,病情早期患者无明显临床症状，多数患者临床表现与一般病毒性肺炎的症状相似，肺 HRCT检查具有相对特征性的表现，有利于临床疑似病例诊断。目前仍没有特定的抗病毒药物或疫苗，现阶段使用抗病毒药物的疗效仍有待进一步证实。