炎症指标在胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤恶变的诊断价值

邱辰杰，王雪冰，李海峰，陆子鹏，张 凯，蒋奎荣，苗 毅，高文涛*

1南京医科大学第一附属医院胰腺中心，江苏 南京 210029，2东南大学医学院，江苏 南京 210009

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal pap⁃illary mucinous neoplasm，IPMN）是胰腺囊性肿瘤的主要类型之一，IPMN 分3 型，包括分支胰管型（branch duct IPMN，BD⁃IPMN）、主胰管型（main duct IPMN，MD⁃IPMN）及混合型（mixed type IPMN，Mix⁃IPMN）。研究表明BD⁃IPMN的10年内癌变率相对较低，约为20%，而MD⁃IPMN的癌变风险高达70%［1］，判断其恶性转化潜能是IPMN 手术与否的决定因素。目前关于IPMN的临床指南主要有福冈指南［2］、欧洲指南［3］等，福冈指南推荐当出现高危特征时，建议手术切除［2］。但指南在实际应用中存在指标难评估、不客观等问题，同时准确率仍有不足。

目前有研究发现，炎症指标如中性粒细胞/淋巴细胞（neutrophil to lymphocyte，NLR）和血小板/淋巴细胞（platelet to lymphocyte，PLR）在肿瘤诊断、预后、术后早期复发、化疗及新辅助化疗［4⁃6］中发挥重要作用，其在IPMN的恶性转化中的作用也有报道［7-10］，但存在的不足是目前的研究仅探讨了IPMN伴浸润性癌（intraductal papillary mucinous carcinoma，IPMC）的危险因素，而未将IPMN 伴高级别不典型增生（high grade dysplasia，HGD）考虑其中，福冈指南推荐当出现HGD 时即考虑手术切除，因此上述研究未能全面覆盖需要手术的患者。本研究为较大样本的回顾性分析，评估炎症指标在IPMN 恶性转化中（包括HGD 和IPMC）的诊断价值，并探讨结合福冈指南指标的诊断意义，从而为确定手术指征提供指导。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性分析南京医科大学第一附属医院2015年1 月—2020 年12 月的IPMN 手术患者，纳入标准为切除标本组织病理学诊断为IPMN且未合并其他恶性肿瘤，排除标准为无炎症指标参数、恶性肿瘤病史、自身免疫性疾病、移植、免疫抑制剂使用、近1个月行超声内镜及胰胆管造影术者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集

收集的信息主要包括患者一般特征、症状、病史、术前7 d内炎症指标（中性粒细胞、淋巴细胞、血小板）、肿瘤标志物、影像学特征、病理学特点。NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR 为血小板与淋巴细胞比值。WHO 组织病理学分级将IPMN 分为：IPMN 伴低级别不典型增生（low grade dysplasia，LGD）、IPMN伴HGD及IPMN伴IPMC［11］。将HGD及IPMC归为恶性IPMN，将LGD和HGD归为不典型增生组。R0 切除依据英国皇家病理学家学会的标准定义为距离切缘1 mm范围内无肿瘤细胞。

1.2.2 影像学检查和福冈指南分级

患者术前影像学检查主要包括CT和（或）MRI，根据福冈指南回顾性判读患者的术前临床和影像指标，临床指标包括黄疸、糖类抗原（CA）19⁃9 升高和胰腺炎，影像指标包括IPMN 的类型、囊肿大小、壁结节、主胰管直径、胰管口径突然改变、梗阻远端胰腺萎缩等。囊肿大小按囊肿的数目分别计算，单囊定义为囊肿最大径，多囊定义为多个直径累计之和。主胰管直径测量主胰管扩张最大处的直径。胰管口径突然改变定义为口径变化处近、远端胰管直径相差3 mm。

1.3 统计学方法

采用SPSS21.0软件进行统计学分析，列线图构建采用R 语言分析。对于正态分布的连续变量，采用均数±标准差（）描述，非正态分布采用中位数及四分位数［M（Q1，Q3）］描述；对于分类变量，采用例数及百分比描述。单因素分析采用卡方检验，多因素分析采用二元Logistic 回归。列线图的构建基于多因素分析中的独立危险因素。采用受试者特征曲线（ROC）分析比较各血液指标及预测模型对恶性IPMN 的诊断价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入130例IPMN患者，男性占绝大多数（70.8%）。42.3%的患者无明显临床症状，为体检时偶然发现；45.4%的患者以上腹痛为主要表现就诊。手术方式以胰十二指肠切除术为主（56.2%，73/130）。囊肿部位在胰头颈、胰体及胰尾分布相当。所有切除标本均由术后病理确诊，82 例为IPMN 伴LGD，21 例为IPMN 伴HGD，27 例为IPMC。其中浸润性癌组IPMN 的R0 切除率为57.7%（排除1 例未描述切缘，表1）。

表1 一般人口统计资料Table 1 General demographic information

有本院术前影像学检查的患者为95 例，其中BD⁃IPMN 40 例，MD⁃IPMN 21 例，Mix⁃IPMN 34 例。囊肿大小的中位数27.79 mm，主胰管直径为5.62 mm，11.6%的患者有胰管口径突然改变的表现，18.9%的患者有胰腺萎缩表现（表2）。术前NLR的中位数为2.23，PLR的中位数为117.04。

表2 血液指标及影像学指标Table 2 Blood indexes and imaging indexes

2.2 NLR、CA19⁃9 和囊肿大小为恶性IPMN 的独立危险因素

根据术后病理将患者分为IPMN 伴LGD、IPMN伴HGD 及IPMC 3 组。比较3 组患者的术前血液指标及影像指标发现，NLR、PLR、CA19⁃9、癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、囊肿大小、增强壁结节和胰管口径突然改变均有显著统计学差异（表3）。将患者分为LGD 和恶性IPMN（HGD+IPMC）两组进行比较，NLR、CA19⁃9、CEA、囊肿大小和增强壁结节具有显著统计学差异。将其纳入多因素分析发现，NLR、CA19⁃9和囊肿大小为预测恶性IPMN的独立危险因素（表4）。

表3 血液指标及影像指标的单因素分析Table 3 Univariate analysis of blood and imaging indexes （n）

表4 恶性IPMN的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of malignant IPMN

2.3 PLR和囊肿大小为HGD的独立危险因素

为进一步探讨早期预测HGD的独立危险因素，提取LGD和HGD的患者，将两组患者进行单因素分析发现，PLR、囊肿大小和增强壁结节具有显著统计学差异（表3）。多因素分析结果显示PLR和囊肿大小为预测HGD的独立危险因素（表5）。

表5 HGD的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of IPMN with HGD

2.4 CA19⁃9为IPMC的独立危险因素

此外，还探讨预测IPMC 的独立危险因素，将患者分为不典型增生组（LGD+HGD）和IPMC 两组进行比较，单因素分析结果显示CA19⁃9、CEA、囊肿大小、胰管口径突然改变与IPMC显著相关（表3）。上述指标纳入多因素分析发现CA19⁃9为预测IPMC的独立危险因素（表6）。

表6 IPMC的多因素分析Table 6 Multivariate analysis of IPMC

2.5 ROC分析及列线图构建

联合NLR、CA19⁃9 及囊肿大小预测恶性IPMN的ROC 曲线见图1。该预测模型的曲线下面积为0.806，敏感度为0.794，特异度为0.803。高于NLR及CA19⁃9 的曲线下面积，分别为0.644 及0.709（表7）。基于NLR、CA19⁃9 及囊肿大小，构建了列线图以预测恶性IPMN 的可能性（图2）。另外还采用了校准曲线来评价预测模型的评估能力，分析发现预测模型的校准曲线与理想曲线一致性好，具有较高的预测效能。

图1 基于NLR、CA19⁃9和囊肿大小的预测模型的ROC分析Figure 1 ROC analysis of prediction models based on NLR,CA19⁃9 and cyst size

表7 各血液指标及预测模型的ROC分析Table 7 ROC analysis of blood indexes and prediction model

图2 基于NLR、CA19⁃9和囊肿大小的列线图构建Figure 2 Construction of a nomogram based on NLR,CA19⁃9 and cyst size

3 讨论

目前关于IPMN的诊治决策主要依赖于福冈指南，指南中共11项指标，包括3项临床指标和8项影像指标，依据癌变风险将手术指征归为：高危特征（梗阻性黄疸、增强壁结节＞5 mm、主胰管直径＞10 mm）及危险征象，对于有高危特征的患者建议直接手术切除［2］。然而实际应用中发现，其高度依赖于影像指标，而其中部分影像指标如囊壁增强、增厚，附壁结节等，在实际应用中存在难评估、评估者依赖、不客观的问题。其对于IPMN恶变的预测力不足，存在良性肿瘤的过度手术或恶性IPMN的遗漏［12］。

相对而言，炎症指标具有简便、客观性强的优点，已有研究表明，炎症指标对于胰腺实性假乳头状肿瘤、声带白斑及葡萄胎等的恶变具有预测价值［13-16］。在IPMN中也有部分报道，既往有研究发现炎症指标在IPMN 的恶性诊断中具有诊断价值［7-10］。NLR 与PLR为预测BD⁃IPMN 伴浸润性癌的独立危险因素，当NLR联合福冈指南及欧洲指南时，可提高指南的特异度，但灵敏度显著下降；当PLR 联合这些指南时，特异度明显升高，而灵敏度没有显著下降［17］。

利用切除后IPMN 的资料，病理分级作为金标准，将炎症指标的诊断效能和病理分级对照分析，发现NLR 与PLR 均与IPMN 的恶性进展显著相关。NLR 为预测恶性IPMN 的独立危险因素，而PLR 为预测HGD 的独立危险因素。当IPMN 进展为IPMC时，其预后接近于胰腺癌，且差于LGD、HGD［18］；另外LGD的患者并没有手术指征，而进行胰腺相关手术的并发症高，并不推荐进行手术切除，因此最合适的手术时机应为HGD 患者，需进行手术预防癌变［18］。以往的研究均集中于IPMN伴浸润性癌时炎症指标所发挥的作用，而IPMN发生癌变后，其预后显著下降，手术效果不如HGD显著；而HGD患者同样需要进行预防性的手术切除。但通常HGD 在术前较难诊断，所以有必要研究HGD 的危险因素，本研究发现炎症指标在预测HGD 方面有一定价值，PLR升高时可协助HGD的诊断。

对于NLR 和PLR 在IPMN 癌变过程中升高，目前存在以下可能：侵袭性癌导致全身炎症反应引起中性粒细胞升高，肿瘤导致免疫抑制引起淋巴细胞减少，促炎介质刺激巨核细胞增殖导致血小板计数升高［19］；另外NLR和PLR升高也表示免疫检测缺失从而导致IPMN向浸润性癌的进展［9］。

本研究亦分析了福冈指南中的指标，以判断其预测恶性IPMN 的价值，发现囊肿大小、增强壁结节、胰管口径突然改变与IPMN的恶性进展相关，且囊肿大小＞3 cm 可作为预测IPMN 恶性进展的独立危险因素。

此外，CA19⁃9 被认为是胰腺癌最重要的血清生物标志物［20］，既往研究发现它可以作为预测IPMN恶变的重要指标［21-22］。本研究结果显示，伴随着IPMN的进展，CA19⁃9升高的比例显著增加，且可作为预测恶性IPMN 的独立危险因素。其单独预测IPMN恶变的特异性较高，可达95%以上。本研究发现另一肿瘤标志物CEA 的潜在价值［22］，其与IPMN的病理进展相关，但非独立危险因素。

将NLR、CA19⁃9及囊肿大小结合以构建预测恶性IPMN 的模型，ROC 分析发现其有较高的预测效能，曲线下面积为0.806，敏感度为0.794，特异度为0.803。另外，基于这3项指标构建了列线图来更加便捷地指导临床实践。

综上所述，发现NLR、CA19⁃9 及囊肿大小为预测恶性IPMN 的独立危险因素，PLR 和囊肿大小为预测HGD的独立危险因素，CA19⁃9为预测IPMC的独立危险因素。炎症指标在IPMN的恶性进展中发挥重要的预测作用，可作为福冈指南的有益补充。