盐酸多奈哌齐片联合通心络胶囊对血管性认知功能障碍患者脑血流灌注、氧化应激以及神经电生理的影响

叶林峰 张玉凤 陆国云,*

随着社会的发展及人口老龄化进程的加快，脑卒中患病率呈持续升高趋势，给人们正常生活造成严重影响。有数据显示，大约1/3的脑卒中患者患病3-6个月后出现不同程度的认知功能障碍，使患者的心理、精神行为出现异常，因此加强对血管性认知功能障碍(VCI)的治疗及预防极为重要[1]。研究表明，VCI的发生及发展与神经功能障碍、氧化应激等因素密切相关[2]。盐酸多奈哌齐为第2代胆碱酯酶抑制剂，可用于治疗多种原因所致的记忆力减退及脑功能障碍疾病，但单一用药效果并不理想[3]。随着研究的不断深入，发现中西医结合治疗VCI可有效改善患者症状，促进认知功能恢复，故临床多推崇采用西医循证医学结合中医药治疗VCI[3]。通心络胶囊具有扩张血管、抗氧化应激及解除血管痉挛等作用[4]。本研究旨在探讨盐酸多奈哌齐联合通心络胶囊治疗VCI对患者脑血流灌注、氧化应激及电生理的影响，为该药物的临床应用提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017-08-2020-04我院收治的VCI患者100例，患者均符合《中国脑小血管诊治共识》[5]中VCI的相关诊断标准，经头颅CT、MRI检查确诊，采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组各50例。观察组男28例，女22例；年龄35-65岁，平均(48.56±4.97)岁；病程2-6年，平均(3.89±0.67)年；基础疾病：高血压15例，冠心病18例，糖尿病17例。对照组男27例，女23例；年龄35-64岁，平均(48.52±4.88)岁；病程2-6年，平均(3.92±0.65)年；基础疾病：糖尿病14例，高血压17例，冠心病19例。两组患者资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)入院前3个月内无本研究药物及脑康复等相关治疗史；(2)研究经患者知情并签署知情同意书。排除标准：(1)伴有其它精神疾病或神经系统疾病；(2)合并恶性肿瘤疾病或心血管疾病；(3)对本次研究药物有过敏史；(4)合并重要脏器功能障碍或血液系统疾病；(5)存在严重感染性疾病；(6)合并免疫功能、凝血功能障碍者。本次研究获得医院伦理委员审核并批准同意，批准文号为：鲁血伦审字[2019]5号。

1.2 方法

所有患者入院后均接受基础治疗，主要包括：(1)控制血压、血脂、血糖以及抗血小板聚集治疗；(2)音乐疗法、心理疏导、行为治疗等非药物治疗，以助于减轻患者精神行为异常症状；(3)给予扩张脑血管、改善脑循环等药物对症支持治疗。

对照组在基础治疗治疗上加用盐酸多奈哌齐片[生产厂家：卫材(中国)药业有限公司]；规格：5mg×7片；国药准字：H20050978)5mg 口服，1次/天，疗程为6个月。

观察组在对照组基础上联合通心络胶囊(生产厂家：石家庄以岭药业股份有限公司；规格：0.26g×30粒；国药准字：Z19980015)口服，3粒/次，3次/天，连续治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1比较治疗效果：依据蒙特利尔认知评估量表(MoCA量表)进行疗效评定[6]。显效：临床症状全部改善，MoCA较治疗前升高>70%；有效：症状有所改善，MoCA评分较治疗前升高30%-70%；无效：临床症状无改善，且病情加重。

1.3.2治疗前后脑血灌注变化:采用64排螺旋CT灌注成像评估治疗前及治疗6个月后患者脑血流灌注变化，CT横轴位扫描参数：扫描间隔时间1s，扫描速度15/360°，共8个层面，每层5mm，以静脉滴注的方式给药，注射速度为5ml/s，由CT机自带工作软件计算脑血流灌注参数，包括平均通过时间(MTT)、脑血流量(CBV)、血流速度(CBF)。

1.3.3氧化应激变化：采集患者治疗前后空腹静脉血5ml，3000r/min离心5min分离血清，采用化学比色法(仪器和试剂均为西格玛奥德里奇公司生产)测定丙二醛(MDA)变化，采用黄嘌呤氧化酶法(仪器和试剂均为上海世泽生物公司生产)测定超氧化物歧化酶(SOD)。

1.3.4治疗前后神经电生理变化：采用脑电图检测患者治疗前及治疗6个月后脑电相关参数，信号采集以8s为1个单元，共收集10个单元，实行无伪差迹信号分析，最后记录(δ+θ)/(α+β)比值，P300潜伏期和振幅采用肌电诱电位仪(生产厂家：上海涵飞医疗器械有限公司)检测。

1.3.5药物不良反应：记录治疗期间患者不良反应发生情况，包括头晕、恶心、腹泻等。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组疗效比较

治疗6个月后观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较(n，%)

2.2 两组脑血流灌注比较

治疗前，两组患者脑血流灌注等指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的MTT降低，观察组低于对照组，而CVB 、CBF升高，观察组高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组脑血流灌注比较均=50)

2.3 两组患者氧化应激指标水平比较

治疗前，两组氧化应激指标水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组SOD均较治疗前升高，而MDA较治疗前降低，且观察组升高或降低较对照组更明显(P<0.01)。见表3。

表3 两组氧化应激比较均=50)

2.4 两组患者神经电生理指标水平比较

治疗前，两组的电生理指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组的P300潜伏期、(δ+θ)/(α+β)比值均较治疗前降低，而P300振幅较治疗前升高，且观察组降低或升高较对照组更明显(P<0.01)。见表4。

2.5 两组不良反应比较

两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表4 两组患者电生理指标比较均=50)

表5 两组不良反应比较(n，%)

3 讨 论

VCI是由各种脑血管疾病引起脑功能障碍进而导致智能损害的一种综合征，其早期仅表现为动作迟缓，随着病情进展，病人逐年表现为反应迟钝、信息加工速度减慢，语言表达出现问题，若治疗不及，其所造成的各种损害可严重影响患者日常生活[7]。随着全球范围内人口老龄化进程的加快，VCI的患病率逐年上升，给社会及家庭均带来沉重负担，为此，有效治疗VCI迫在眉睫[8]。

目前，西医认为改善患者认知功能损害是治疗VCI的关键[9]。盐酸多奈哌齐片对脑组织内乙酰胆碱酯酶具有较高的选择性和可逆性，能有效缓解因胆碱能传递受损所导致的神经元变性，从而改善患者的认知功能[10]。通心络胶囊是依据络病理论而研制成的复方制剂，不仅具有益气活血、通络活络的作用，同时也具有大补元气，络脉温养，剔除络淤，疏通脉络的作用[11]。Rabin等[12]研究指出，通心络胶囊在抗氧化、改善血脂及保护内皮细胞方面效果理想。本研究通过盐酸多奈哌齐联合通心络胶囊治疗VCI，结果显示联合治疗总有效率为94.00%，明显高于盐酸多奈哌齐(78.00%)，提示二者联用能有效提高VCI治疗效果。

脑血流灌注降低是导致VCI发生的常见原因，可引起脑组织缺血缺氧，进而导致脑白质缺血性损害[13]。脑CT灌注成像技术是目前用于评估脑血流灌注的主要手段，可直观评价VCI患者病情及脑血流灌注状态，成为判断患者治疗效果的主要参考指标[14]。MTT、CVB、CBF均是反映脑血管灌注情况的敏感指标，可用于评估VCI患者脑血流灌注状态[15]。本研究对比分析了两种治疗方案对VCI患者脑血流灌注的影响。结果发现，治疗6个月后观察组患者CVB 、CBF高于盐酸多奈哌齐治疗患者，而MTT低于盐酸多奈哌齐治疗患者，表明联合治疗可有效调节VCI患者脑血流灌注，增加血流量，促进认知功能康复。

Olver 等[16]研究表明，VCI的发生及发展与机体氧化应激反应密切相关，氧化应激反应平衡遭受破坏可加速疾病进展，通过调节机体氧化应激反应可促进VCI患者认知功能恢复。SOD为超氧化物的天然清洁剂，能增强细胞的抗氧化损伤能力，其活力高低可直接反映氧化应激反应程度[17]。MDA属于膜脂过氧化的终产物，其含量高低可用于评估细胞受损严重程度[18]。本研究显示，观察组患者经治疗后SOD升高，而MDA降低，且效果优于单一盐酸多奈哌齐治疗患者，提示通心络胶囊改善VCI患者认知水平这可能与其能提高SOD活力、降低MDA含量有关。

电生理检查包括神经电生理、EEG检查两个部分。P300是临床常见神经电生理指标，可反映大脑对信息整合、识别的速度，与神经功能等高级神经生理活动紧密相关。资料表明，VCI患者常伴随EEG异常，通常表现为α、β波活动减少，δ、θ波活动增加[18]。Price等[19]研究表明，(δ+θ)/(α+β)比值是临床用于评估认知功能损害程度的重要参数，其比值越高则表明认知功能损害程度越严重。本研究表明，经治疗后两组的P300潜伏期、(δ+θ)/(α+β)比值均降低，而P300振幅升高，且观察组效果优于对照组。表明联合治疗可有效调节电生理功能平衡，进而促进认知功能恢复。此外，本研究发现，两种治疗方案的安全性均较高，表明联合治疗不会增加不良反应。

综上所述，盐酸多哌齐片联合通心络胶囊治疗VCI效果理想，对改善脑血流灌注和神经电生理功能均具体突出效果，调节氧化应激反应，安全性高，值得临床推广运用。由于本研究实验病例数有限，联合治疗的具体作用机制及远期疗效有待临床扩大样本量进行多中心、大样本的研究，进行进一步的论证和分析。

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