急性缺血性脑梗死患者治疗后血浆中ADMA、NO、ET-1变化及临床意义*

刘 炜 张换立 高 超 朱海伟 冯佳良

急性脑梗死是中老年人群高发疾病，其复发率和死亡率均较高，严重影响患者生活质量和威胁患者生命。脑血栓导致的供血动脉狭窄是引起急性脑梗死的主要原因之一[1]，临床多采用静脉溶栓，但存在疗效差且复发率较高等问题。近年来随着治疗水平提高，血管内介入治疗可明显改善患者神经功能缺损和动脉狭窄程度，相比于溶栓治疗疗效显著，但仍会在一定程度上造成血管内皮损伤，有引发血管再狭窄、血栓形成等并发症的风险，影响患者预后。探究介入治疗后血管内皮功能相关指标水平变化有助于评估和改善患者预后[2]。研究表明，血浆非对称性二甲基精氨酸(Asymmetric Dimethylarginine，ADMA)、一氧化氮(Nitric Oxide，NO)、内皮素-1(Endothelin-1，ET-1)水平变化均与脑血管病和血管功能障碍发生发展有关[3-5]，且ADMA、ET-1均可靶向NO进行血管功能调控[6，7]。因此本研究通过检测并分析急性脑梗死患者介入治疗后血浆ADMA、NO、ET-1水平变化，探究三者与患者预后关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017-09-2019-09本院收治的急性缺血性脑梗死患者98例为研究对象，其中男58例，女40例，年龄47-68岁，平均59.21±8.34岁。纳入标准：(1)经头颅CT或MRI证实，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中相关诊断标准[8]；(2)发病至就诊时间≤6h；(3)临床资料完整。排除标准：(1)3个月内有颅内出血，及CT检查出现颅内出血、蛛网膜下腔出血；(2)发病后已接受过治疗；(3)对本研究中用药过敏者；(4)心、肾、肝脏功能严重不足者。根据治疗手段不同将入组患者分为观察组49例和对照组49例，两组患者入院时一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05))，见表1。本研究经本院伦理委员会批准同意。

表1 观察组与对照组一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组采取静脉溶栓治疗：患者进行静脉滴注阿替普酶(0.9mg/kg，厂家：德国勃林格殷格翰药业有限公司，批号：802143)治疗，首先静脉注射总量的10%，剩余部分在1h内静脉滴注完成。观察组进行静脉溶栓+介入治疗：患者在静脉溶栓的基础上通过脑血管造影评估脑血管病变程度，在发现血管闭塞后通过引导管及阿替普酶推注进行动脉接触溶栓及支架取栓；当血管再通后，如果血管狭窄程度>70%，则再行血管成形支架置入术；治疗过程中严格监控患者心率、血压等指标；术后给予阿司匹林(100 mg/次，厂家：河北瑞森药业有限公司，批号：14102805)口服，1次/天。

1.3 检测指标的方法

所有患者于治疗前及治疗14天后采集外周血5ml置于肝素抗凝管中，离心后分离血浆。采用酶联免疫吸附法检测血浆ADMA、ET-1水平，试剂盒购自美国Sab公司(货号：EK12058、EK12111)。采用硝酸还原酶法检测血浆NO水平，试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司(货号：SNM195-DYT)。采用美国国立卫生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)对患者治疗前及治疗14天后进行评分。

1.4 随访

对两组患者治疗后进行随访，记录治疗6个月和12个月患者短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attacks，TIA)发生率、脑梗死复发率、病死率。根据治疗后12个月内是否发生TIA、脑梗死复发、死亡，将观察组患者分为预后良好组(39例)和预后不良组(10例)。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血浆ADMA、NO、ET-1水平及NIHSS评分变化

治疗前观察组和对照组各指标水平比较，差异均无统计学意义(t均<0.486，P>0.05)；治疗14天后，两组血浆ADMA、ET-1水平及NIHSS评分均较治疗前明显降低，NO水平较治疗前明显升高，且观察组各指标水平较对照组降低或升高更明显(t均>5.413，P<0.05)。见表2。

表2 观察组与对照组治疗前后血浆ADMA、NO、ET-1水平及NIHSS评分比较

2.2 两组患者随访结果比较

观察组与对照组患者治疗后6个月、12个月TIA及死亡比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组脑梗死复发比例明显低于对照组(P<0.05)。见表3、表4。

2.3 不同预后介入治疗患者血浆ADMA、NO、ET-1水平及NIHSS评分比较

介入治疗预后不良组患者治疗14天后血浆ADMA、ET-1水平及NIHSS评分均明显高于预后良好组，NO水平明显低于预后良好组(P<0.05)。见表5。

2.4 介入治疗后患者发生不良预后的影响因素分析

以介入治疗后患者是否发生不良预后为因变量(发生=1，未发生=0)，以血浆ADMA、NO、ET-1水平及NIHSS评分为自变量建立Logistic回归模型。结果显示，高ADMA水平、低NO水平、高ET-1水平、高NIHSS评分是影响介入治疗后患者发生不良预后的危险因素(P<0.05)。见表6。

表3 观察组与对照组患者治疗后6个月终点事件发生率比较(n,%)

表4 观察组与对照组患者治疗后12个月终点事件发生率比较(n,%)

表5 不同预后介入治疗患者治疗14天后血浆ADMA、NO、ET-1水平及NIHSS评分比较

表6 介入治疗后患者发生不良预后的影响因素Logistic回归分析

3 讨 论

介入治疗是治疗急性脑梗死的有效方法之一，但仍存在复发、TIA等预后不良及死亡患者。研究表明，介入治疗后引起的血管内皮功能障碍和血管内皮损伤加重是患者预后不良的主要原因[9]。

ADMA主要由血管内皮细胞产生，是通过蛋白精氨酸甲基转移酶(Protein Arginine Methyltransferase，PRMT-1)促进含甲基精氨酸残基蛋白转化生成。ADMA可在二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1(Dimethylargininase-1，DDAH-1)作用下分解为L-胍氨酸和二甲胺[10]。ADMA水平升高可预示脑血管病患者内皮功能障碍程度[3]。ADMA水平异常升高是心血管疾病的危险因素，可用于预测心血管疾病患者临床事件发生率和死亡率[11]。血浆ADMA水平变化与迟发性脑缺血发生有关[12]，本研究结果显示，与治疗前相比，治疗后观察组和对照组患者血浆ADMA明显降低，而治疗后观察组血浆ADMA水平均明显低于对照组，提示联合介入治疗患者治疗后好转程度优于单纯溶栓治疗患者。急性脑梗死可能通过引起PRMT表达升高或DDAH-1表达降低，促进ADMA积累[13]，而联合介入治疗后患者血管内皮损伤有所恢复、血管内皮功能障碍减轻，ADMA积累减少、水平下降。

NO具有舒张血管和抑制血小板聚集功能。有研究表明，NO作为血管内皮功能标志物，可反映脑卒中后轻度认知障碍患者患病程度[4]。研究发现，NO可通过介导炎症反应参与脑梗死病情进展[14]。本研究中，治疗后两组急性脑梗死患者血浆NO水平均明显升高，且观察组NO水平明显高于对照组，提示可通过NO水平评估患者血管内皮功能和炎症反应，预测疗效，且联合介入治疗对患者血管功能修复效果优于单纯溶栓治疗。当缺血性脑梗死发生时，缺血缺氧可导致体内氧自由基增加，造成血管内皮功能受损，使内皮细胞合成和分泌NO能力下降，NO舒张血管功能随之降低[15]。而当患者血管功能得以改善后，内皮细胞分泌NO能力恢复，血浆NO水平升高。有研究报道，ADMA可竞争性抑制NO合成酶活性部位或直接促使NO合成酶解偶联而使L-精氨酸不能正常生成NO，影响血管舒张功能[6]。提示本研究中ADMA可能是NO上游靶点，与NO水平减少引起的血管内皮功能受损有关。

ET-1具有收缩血管功能，广泛存在于心血管及中枢神经系统中，其水平升高可通过激活蛋白激酶C、磷脂酶C等释放扩大血管损伤、诱导神经元死亡[16,17]。ET-1水平上调可诱导脑卒中发生，与血管和神经功能损伤密切相关[5]。血管内皮细胞中ET-1过表达可促使白细胞聚集并粘附于血管内皮细胞表面，白细胞分泌的炎性因子可导致血管壁破坏和炎症反应增加[18]。本研究结果显示，治疗后观察组和对照组血浆ET-1水平均明显低于治疗前，治疗后观察组血浆ET-1水平明显低于对照组，提示联合介入治疗患者血管功能恢复及病情缓解优于单纯溶栓治疗。有研究发现，ET-1与NO表现为互相拮抗作用，可共同参与脑血管舒张收缩调控[7]。NIHSS评分主要用于脑梗死患者的神经功能状态，操作简便、可信度高，分数越高病情越严重。本研究中患者治疗14天后NIHSS评分水平降低，且观察组较对照组下降更明显，表明溶栓+介入治疗较单纯溶栓治疗效果更好。

本研究还发现，观察组脑梗死复发比例均明显低于对照组，提示联合介入治疗患者整体预后优于单纯溶栓治疗患者。预后不良组患者介入治疗后血浆ADMA、ET-1以及NIHSS评分均明显高于预后良好组，NO水平明显低于预后良好组，且高ADMA水平、低NO水平、高ET-1水平高NIHSS平分是影响介入治疗后患者发生不良预后的危险因素，提示血浆ADMA、ET-1水平升高和NO水平降低可通过反映血管功能障碍、炎症反应增加等预示急性脑梗死患者介入治疗后复发等不良预后发生。

综上所述，联合介入治疗较单纯静脉溶栓治疗患者治疗后血浆ADMA、ET-1水平和NIHSS评分均明显降低，NO水平明显升高，表明溶栓+介入治疗更有助于缺血性脑梗死患者血管内皮功能恢复。但本研究收集病例较少，且ACMA、ET-1、NO上下游作用通路较为复杂，本文未能从根本上说明三者作用机制，这将作为下一步研究重点进行探究。

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