辅助化疗对早期非小细胞肺癌的生存影响：一项倾向性评分匹配后的前瞻性研究

罗瑞星 李子凡 周万邦 蒋官玮 吴柳盛刘林壮 毛海龙 李小强 乌达 吴昊 刘继先

肺癌是全球发病率与死亡率最高的癌症疾病，其中85%是非小细胞肺癌(NSCLC)[1]。手术是早期NSCLC最有效的治疗手段，但存在局限性[2-3]，复发和转移是患者术后生存率偏低的主要原因[4-5]。这可能是部分患者虽处于早期，但术前已存在远处微转移灶，导致术后出现复发转移。辅助化疗是清除此类微转移灶的主要手段。既往多项随机临床对照实验显示，辅助化疗对早期NSCLC的获益尚不确定[6-9]; Lace等[10]发现辅助化疗可使NSCLC患者的5年OS提高5.4%，IA期患者无法获益; Arriagada[11]等发现随访时间延长后，IALT[12]实验中化疗组获益的生存曲线出现交叉，这可能与化疗药物毒性有关。因而辅助化疗被认为是一种高毒性低效性的治疗手段，需对患者进行精准的筛选，以确保生存获益。本研究旨在探讨辅助化疗在早期NSCLC中的作用，寻找可能获益的患者亚组。

资料与方法

一、 临床资料

本研究自2012年1月起至2017年6月收集在北京大学深圳医院胸外科进行根治性手术切除术后病理为I-Ⅱ期(第8版AJCC分期)的NSCLC患者。提取的信息包括患者的基线资料(年龄、性别)、肿瘤的特征(大小、胸膜浸润情况、组织学类型)、手术方式、化疗信息、随访信息等。

二、研究对象一般情况

2012年1月至2017年6月间北京大学深圳医院共187例接受根治性手术切除，且术后病理为I-Ⅱ期(第八版AJCC分期)的NSCLC患者，失访的患者4例，最终共183例患者纳入研究，其中94(51.3%)例接受辅助化疗，89(48.6%)例未行辅助化疗。

化疗组：男性57例(60.63%)，女性37例(39.36%)；平均年龄为55.48±10.70岁；肿瘤平均直径为2.60±1.27cm；病理类型：腺癌72例(76.60%)，鳞癌15例(15.96%)，其他类型7例(7.44%)；12例(12.77%)伴有脏层胸膜浸润(VPI)；92例(97.87%)接受肺叶切除术，2例(2.13%)接受楔形切除术；

非化疗组：男性34例(38.20%)，女性55例(61.80%)，平均年龄为58.90±11.57岁，肿瘤平均直径为1.78±1.04cm，病理类型：腺癌73例(82.02%)，鳞癌8例(8.99%)，其他类型8例(8.99%)，9例(9.57%)伴有脏层胸膜浸润(VPI)，88例(98.88%)接受肺叶切除术，1例(1.12%)接受楔形切除术。

纳入标准 :① 因确诊NSCLC接受根治性手术切除的患者； ② 术后病理分期为I-Ⅱ期(第八版AJCC分期)； ③ 签署知情同意书，并经医院伦理委员会审核通过。

排除标准: ① 合并其他恶性肿瘤； ② 术前行新辅助化疗； ③ 失访。

三、方法

随访时间为2020年7月，主要通过电话或我院复诊信息获得患者生存及复发转移情况。平均随访时间为60.2月。

分组与倾向性评分匹配方法：依据是否化疗，将入组患者分为化疗组与非化疗组，在两组间依据年龄，性别，肿瘤大小，病理类型，VPI，手术方式等变量进行倾向性评分匹配以均衡组间差异，在匹配后对两组数据进行统计学分析。

四、匹配后生存分析与亚组分析

匹配后在两组间绘制Kaplan-Meier生存曲线，并采用Log Rank检验分析辅助化疗在两组患者中是否有生存获益；进行亚组分析研究辅助化疗在不同亚组间是否有生存获益。

五、统计学分析

所有数据运用SPSS 25.0与R统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较符合正态分布的资料采用t检验，不符合正态分布的资料采用秩和检验; 计数资料采用n(%)表示，组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

结 果

一、倾向性评分匹配前后两组患者基线资料分析

倾向性评分匹配前两组患者在性别、年龄、肿瘤大小等方面，存在明显差异(P<0.05)，在组织学类型、VPI、手术方式等无明显差异(P>0.05)；选择了组间不均衡的变量，如性别、年龄、肿瘤大小，临床上可能对结局产生影响的相关变量，如组织学类型、VPI、手术方式等在两组间进行1 ∶1倾向性评分匹配，化疗组与非化疗组各89例患者配对后入组，匹配后两患者组间部分基线特征变量无明显差异(见表1)。

表1 化疗组与非化疗组患者PSMa前后的基线特征

二、匹配化疗获益分析

匹配后生存分析结果：化疗组中共有8例患者死亡，非化疗组中共有12例患者死亡。在总体中，化疗组3年总生存率(OS)为 98.9%，非化疗组3年OS为88.4%(HR 0.54，95%CI 0.22～1.30，P=0.169，图1)。在无进展生存期(PFS)中,化疗组的PFS中位生存时间为57个月,非化疗组PFS中位生存时间为50个月，具有统计学意义(P=0.007)。

图1 I-Ⅱ期NSCLC总体OS

亚组分析结果：I期患者中，化疗后3年OS为98.6%，非化疗组3年OS为97.5%(HR 0.83，95%CI 0.29～2.41，P=0.736，图2A)，而Ⅱ期患者中，化疗后3年OS为100%，非化疗组3年OS为55.6%(HR 0.09，95%CI 0.02～0.51，P=0.007，图2B)；在无淋巴结转移亚组中，化疗组3年OS为98.8%，非化疗组3年OS为97.6%(HR 0.88，95%CI 0.31～2.46，P=0.805，图2C)，而有淋巴转移亚组中，化疗组3年OS为100%，非化疗组中患者3年OS仅有42.9%(HR 0.11，95%CI 0.02～0.66，P=0.016，图2D)；在病理学分型亚组中，腺癌患者在化疗组与非化疗组间3年OS为98.6% VS 95.5%(HR 0.89，95%CI 0.28～2.80，P=0.845,图2E),而鳞癌患者接受化疗后3年OS为100%，非化疗组患者3年OS为75.0%(HR 0.16，95%CI 0.03～0.92，P=0.040，图2F)；复发转移结果:化疗组中，2例复发，3例转移(骨转移)，复发转移率为5.62%；非化疗组中5例复发，4例转移(3例脑转移，1例骨转移)，复发转移率为10.11%。

图2 亚组分析

讨 论

1995年，一个纳入了8项以顺铂为基础的辅助化疗试验(共1394名NSCLC患者)的meta分析探讨了辅助化疗对NSCLC患者生存的影响，该研究发现辅助化疗可以使NSCLC患者的5年生存率提高5%，但并不具有统计学意义(P=0.08)[13]。一些大型随机临床对照试验对辅助化疗在早期NSCLC患者中是否有生存获益也存在争议[7-9,12]。ALPI[7]实验组纳入了1209例I-ⅢA期NSCLC患者，评估辅助化疗的疗效，生存分析结果显示辅助化疗并未对总体的5年生存率有明显改善(HR 0.96,P=0.585)，ALIP实验组认为实验中放疗的不规则使用可能对结果产生影响。IALT[12]实验组报道了1867例IA-ⅢA期NSCLC患者接受辅助化疗后的结果：辅助化疗使患者总体的5年生存率提高了5%(P<0.003), 但平均随访时间延长至90个月后，这种生存优势不再, 研究者认为这可能与化疗毒性导致的非癌症性死亡人数增加有关[11]。JBR.10[9]实验组对482例接受辅助化疗的IB和Ⅱ期NSCLC患者进行了生存分析，结果显示化疗组总体生存率提高了15% (P=0.03)，但亚组分析显示辅助化疗仅在Ⅱ期患者中有明显的生存获益(P=0.004)；ANITA[8]实验纳入了840例IB-ⅢA期NCSLC患者后分析了辅助化疗的疗效，结果发现化疗组总体5年生存率提高了8.6%(P=0.017)，进一步亚组分析发现辅助化疗并未提高IB期患者的5年生存率(62% vs 64%),而在Ⅱ期(52% vs 39%)与Ⅲ期(42% vs 26%)患者中辅助化疗显示出明显的生存优势。因而辅助化疗更多推荐用于Ⅱ期及Ⅲ期患者中。本研究纳入了I-Ⅱ期NSCLC患者评估辅助化疗对早期NSCLC的疗效，结果显示辅助化疗在I-Ⅱ期NSCLC总体中并没有明显的生存获益(P=0.169)，亚组分析显示辅助化疗并未提高I期患者的生存率(98.6% VS 97.5%,P=0.736),而在Ⅱ期患者中辅助化疗显示出了明显的生存获益(100% vs 55.6%，P=0.007)在这与既往研究结果相符合，辅助化疗更推荐用于Ⅱ期NSCLC患者中。

JBR-10[14]实验组在其平均随访时间延长至9.3年的报告中发现辅助化疗在Ⅱ期患者中生存获益更倾向于淋巴转移患者组，且在IB期亚组中，辅助化疗仅在肿瘤大小≥4cm的亚组中才显示出生存获益；ANITA[8]实验组进行亚组分析，发现辅助化疗在IA期患者中并未显示出生存获益(58% vs 61%),而在Ⅱ期(52% vs 36%)与ⅢA期(40% vs 19%)中化疗均显示出一定的生存获益；Park[15]等在其纳入89例IB期NSCLC患者回顾性研究中发现在伴有VPI的亚组中，辅助化疗显示出了明显的生存获益(P=0.003)。本研究中辅助化疗在Ⅱ期淋巴转移亚组显示出明显的生存获益，3年生存率为100% vs 42.9%(P=0.016)，而在无淋巴转移亚组中未观察到辅助化疗的生存获益(P=0.805);这与其他相关研究结果相符合。有研究表明，肺癌患者的组织学亚型会影响术后辅助化疗的OS和FPS，在NSCLC患者中，鳞癌亚组患者的预后相对较好。在本研究病理学分型为鳞癌的患者亚组中，辅助化疗后患者的3年生存率较非化疗组提高了25%(100% vs 75%,HR 0.16，95%CI 0.03～0.92，P=0.040),其余病理学亚组中，我们并未观察到化疗的生存获益。考虑到本研究纳入患者数量有限，相关研究结果我们会在后续的研究中进一步扩大样本加以证实。在VPI亚组中，辅助化疗也未显示出生存优势。这可能与其余亚组中患者例数过少，且随访时间偏短，死亡例数过少，无法统计出生存获益有关。

影响肺癌患者术后生存质量和生存时间最重要的因素是肿瘤的复发、转移。辅助化疗的主要作用是进一步消灭微小转移病灶，从而有效抑制肿瘤的复发转移，延长患者的无瘤生存期和总体生存期。目前对于早期非小细胞肺癌术后能否通过辅助化疗延长无瘤生存期存在争议。Yasuhiro[16]等在其纳入了800例I期NSCLC患者的回顾性分析中发现化疗组的5年无瘤生存率提高了18.5%(P=0.05); 彭胜祖[17]等回顾性分析了465例Ⅰ期患者接受辅助化疗后的无瘤生存期，发现辅助化疗对早期NSCLC的无瘤生存期并无积极作用。Rodrigo[12]等发现在完全切除的I、Ⅱ和Ⅲ期的非小细胞肺癌术后患者中，接受以顺铂为基础的化疗组于与未化疗的观察组相比有较高的OS(化疗组5年生存率44.5%，观察组五年生存率40.6%；P<0.05)和PFS(化疗组5年生存率39.4%，观察组5年生存率34.3%；P<0.05)。本研究中发现I-Ⅱ期化疗组患者与非化疗组患者相比，化疗组中位PFS对比非化疗组中位PFS,有明显延长(化疗组中位PFS=57个月，非化疗组中位PFS=50个月 ,P=0.007)。这可能与辅助化疗虽然在短期内可有效抑制肿瘤复发转移，但是随着时间延长其获益逐渐减少有关。此外复发及转移分析结果显示，非化疗组中复发转移率(10.11%)接近化疗组复发转移率(5.62%)的两倍，且化疗组中无脑转移患者，而非化疗组脑转移率为75%，化疗能显著减低术后脑转移发生率。

本研究仅纳入了单中心患者，病例数较少，所以将所有符合入组标准的患者都纳入了研究后并未单独分析术后不同化疗方案对患者预后是否存在差异；且本研究部分基线数据差异即使运用倾向性评分匹配方法也难以消除，这些因素均可能对结果产生影响；针对这些问题我们会进一步的开展前瞻性实验研究，验证辅助化疗在早期NSCLC中的生存获益。

辅助化疗在早期NSCLC总体中无生存优势，而在Ⅱ期非小细胞肺患者中辅助化疗有明显的生存获益。对于病理学分型为鳞癌的早期NSCLC患者也推荐使用辅助化疗。