肺栓塞复发相关影响因素研究进展

2021-12-23杨志义海冰

临床肺科杂志 2021年6期

杨志义海冰

静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism，VTE)包括肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)和深静脉血栓形成(Deep vein thrombosis，DVT)，PE是全球第三大心血管死亡原因，仅次于中风和心脏病[1]。在流行病学研究中，PE的年发病率为39～115/10万人口。在美国，PE每年可能导致30万人死亡，居心血管死亡原因的首位。急性PE的临床症状和体征无特异性，在大多数情况下，合并呼吸困难、胸痛、晕厥或咯血的患者可怀疑为PE[2]。PE容易复发，但是目前的研究还没有得到统一的复发率，既往研究表明复发性PE比首次发作死亡风险高。因此明确PE复发的影响因素显得极为重要。

PE复发的主要影响因素

根据这几年人们对PE复发危险因素的研究，PE复发影响因素分为遗传性因素和获得性因素两类。

一、获得性因素

1 抗凝治疗停止抗凝治疗是PE复发的主要危险因素。一项纳入528名PE患者进行了前瞻性研究[3]，477名患者完成了为期3个月的抗凝治疗后，217名患者接受了永久性抗凝治疗，260名患者停止治疗,结果有79名患者复发PE，提示PE复发与停止抗凝治疗显著相关(维持治疗和停止治疗的患者复发率分别为4%和27%)。一项Meta分析评估了复发性PE的危险因素，结果同样得出短抗凝持续时间与PE复发相关[4]。一项前瞻性研究，纳入了471名PE患者，其中361例继续长期抗凝治疗，在5年的长期抗凝治疗治疗中，30%的患者死亡，10%的患者复发，5%的患者有致命的复发，出血的病死率低于复发的病死率[5]。可能的原因是抗凝治疗可以防止血栓的扩大，并确保血栓已经再通或重组，使激活的炎症或者天然免疫恢复到基线水平。

2 溶栓治疗相比外科取栓术相比，溶栓治疗会增加PE复发的风险。一项研究纳入了174 322例PE患者，对2 111例接受溶栓(n=1854)和外科栓塞切除术(n=257)的急性PE成人进行了回顾性比较，结果发现溶栓治疗与需再次入院治疗的复发性PE的风险增加相关[6]。其他研究也发现在初始治疗中使用溶栓剂与VTE复发风险增加有关[7]。可能的机制是溶栓治疗的血栓负担比外科取栓术重，且溶栓治疗不能完全减轻血栓负担，尤其是右心血栓患者，较高的血栓负荷会导致更多的内皮损伤，同时上调炎症反应，并在内皮中产生血栓前状态，增加PE复发风险。

3 代谢综合征代谢综合征增加了PE复发的风险。代谢综合征(Metabolic syndrome，METS)是高血压、血脂异常、胰岛素抵抗和腹型肥胖的临床聚集性，随着其流行范围的日益广泛，它仍然是一个日益重要的公共卫生问题[8]。一项回顾性分析纳入72936名PE患者进行METS对VTE复发影响的研究，在这些患者中，最常见的METS成分是高血压，患病率为59%，其次是高脂血症、糖尿病和肥胖症，研究发现VTE的总复发率为17%，且每增加一个METS组分，VTE的复发率也逐步增加[9]。虽然代谢综合征的潜在机制尚不清楚，但据推测,脂肪组织的增加可能导致脂肪细胞调节失调，组织肥大，最终导致缺氧，并放大促炎脂肪细胞因子的产生，这可能导致胰岛素抵抗增加和慢性低度炎症状态[10]。而通过运动可以增强内源性组织型纤溶酶原激活物活性而增加纤溶能力，降低血浆纤维蛋白原，缓和血小板活性和减少循环炎症细胞因子，从而有利于减缓PE的复发。

4 皮质类固醇激素皮质类固醇激素的使用与PE复发的风险增加有关。一项嵌套病例对照研究纳入384例复发性PE患者与1 030例无复发性PE的患者相匹配，结果发现22.7%和20.6%的复发性PE患者使用口服或吸入皮质类固醇[11]。口服皮质类固醇的使用与复发性PE的风险之间存在总体相关性，目前口服皮质类固醇的使用增加了复发性PE的风险，而过去使用降低了风险。这种增加的风险是由口服皮质类固醇本身，还是由潜在疾病或两者引起的，需要进一步调查。

5 阻塞性睡眠呼吸暂停阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea，OSA)是PE复发的重要风险因素。Seckin等[12]回顾性研究了在5年内在明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医院就诊的成年患者25038名，评估了PE复发风险与OSA治疗依从性的关系。结果发现OSA患者PE复发的调整风险高于非OSA患者，且接受OSA治疗的患者PE复发率较低。另外一项研究发现OSA患者停止华法林治疗6个月后可能出现高凝和较高的PE复发风险，OSA组的PE复发率高于非OSA组[13]。间歇性低氧血症可能是OSA患者PE复发风险增加的一个可能机制，血流动力学改变、交感神经系统激活、氧化应激、全身炎症、高凝状态和血管内皮功能障碍参与了PE的复发，接受OSA治疗对患者的凝血因子具有有益的影响，从而通过降低高凝状态来降低血栓栓塞事件的风险。

6 肾脏疾病慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease，CKD)和肾功能下降与复发风险增加有关。一项双视性观察研究结果发现慢性肾脏病患者的VTE复发率调整后为5.32%，肾功能轻度减退的患者复发的风险也增加[14]。目前没有明确的病理生理学依据来解释VTE复发风险和肾功能下降之间的密切联系，但是许多研究清楚地表明，终末期肾病与全身性促炎状态有关，如氧化应激、炎性介质循环水平增加、ADM积聚、钙磷稳态失调等，这种状态有利于加速内皮功能障碍和血管损伤。CKD患者血小板反应性也会增强[15]，这些增加血栓形成事件的风险，从而影响复发。

7 恶性肿瘤恶性肿瘤也是影响复发的危险因素之一。一项基于人群的队列研究发现活动期癌症患者首次VTE率为5.8%，总复发率为9.6%，前6个月复发率最高为22.1%，初次PE和初次DVT后复发率相似[16]。国内也有相关研究证明，恶性肿瘤是急性肺栓塞患者复发的独立危险因素[17]。与VTE风险最高相关的肿瘤是多发性骨髓瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌和脑瘤，可能的原因是肿瘤侵犯血管，造成血管内皮损伤而增加血栓形成风险，还有就是机体的免疫系统在清除活动期肿瘤细胞产生的一些细胞因子过程中激活了凝血和纤溶系统，使机体处于高凝状态。

8 妊娠在孕妇中，VTE是孕产妇死亡率和发病率升高的主要原因。一项多中心、前瞻性研究调查了妊娠期和产褥期既往VTE患者的VTE复发率和大出血或死亡的发生率，结果发现在46770妇女中607名出现了发生在怀孕或产褥期的VTE，2年VTE复发率为3.3%；结果还发现剖宫产、合并症、肥胖和住院是公认的VTE的危险因素[7]。Virchow三联症的组成部分(高凝、静脉淤滞和血管损伤)都发生在怀孕期间，并持续到产后。妊娠期凝血因子的增加和凝血抑制剂的减少，会导致高凝状态，这是保护妇女免受流产或分娩期间出血挑战的生理准备；静脉淤滞发生的原因是妊娠子宫对髂静脉和下腔静脉的压力导致静脉回流减少；阴道分娩过程、剖宫产可能会对静脉系统造成损伤。所有这些因素都会增加VTE的风险。

9 D-二聚体水平升高升高的D-二聚体是影响PE复发的危险因素。Wang[18]等为评估出院时D-二聚体对复发VTE的预测价值，对连续204例首次急性肺栓塞患者在出院时重复测定血浆D-二聚体水平，在3、6、12个月和此后每年进行随访，其中有66例D-二聚体持续异常，随访31±19个月时，D-二聚体持续异常者再发血栓栓塞率明显高于D-二聚体消退者。在调整其他相关因素后，D-二聚体水平持续异常是所有受试者中复发VTE的独立预测因子，尤其是无缘性PE者。一项病例对照和前瞻性队列研究，研究结果也发现D-二聚体水平升高与较高的复发风险相关[19-20]。袁雅冬等采用Meta分析方法也得出了同样的结论[4]。可能的机制是血浆D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，机体在正常情况下, 血清D-二聚体含量相对较低, 但一旦机体出现纤维溶解或者血栓形成时, 血浆中D-二聚体水平就会较正常情况时显著升高，是高凝状态的替代标记物。

10 血栓形成血栓形成也是影响复发的因素之一。一项回顾性队列研究纳入2004-2014年期间诊断为无活动性癌症且至少随访1年的成人VTE患者，共198例患者，其中DVT 111例，PE 63例，两者均有24例，结果发现血栓形成的发生与复发独立相关[21]。血栓的存在，特别是下肢静脉血栓形成，机体活动后血栓脱落更易发生PE的复发。

11 残余肺血管阻塞和残余灌注缺损高达50%的PE患者在6个月的抗凝治疗后出现肺灌注缺陷，提示残余肺血管阻塞(Residual pulmonary vascular obstruction，RPVO)。一项单中心队列研究纳入研究的310例PE患者，其中60例有RPVO，在51.3个月的随访期间，66名患者出现了复发的VTE，提示RPVO是首次PE后VTE复发的独立危险因素[22]。Alhadad等[23]纳入227例PE患者进行研究，其中轻度PE 86例(灌注缺损20%)、中度99例(灌注缺损20%～50%，)、重度42例(灌注缺损>50%)。随访47±24个月，37例再次发生PE，在这37例中，34例在第二次断层显像检查中发现残余灌注缺损，提示中度和重度PE患者普遍存在残余灌注缺陷，持续性灌注缺陷的PE患者有较高的PE复发风险。

12 年龄年龄是肺栓塞复发的影响因素。一项双盲对照试验，371名首次在6个月内接受无缘性肺栓塞治疗的患者，他们被随机再接受18个月的华法林或安慰剂治疗，并在研究治疗停止后随访2年，在中位数41个月的随访期间，有67人出现了复发的VTE，在主因素分析中，50～65岁患者复发的危险性比为3.65，而65岁患者复发的危险性为4.70[24]。可能的原因是老年人活动量减少，特别是患有严重慢性病的老年人，长期卧床，容易形成血栓。

13 性别性别对肺栓塞复发的影响一直存在争议。有研究结果提示男性与较高的PE复发风险相关[19]。可能是因为女性患者雌激素水平较男性患者高，对血管内皮有一定的保护作用，且男性可能有更高的新陈代谢综合征或其他心血管危险因素的发病率，增加了反复发生VTE的风险。而在邝红萍等[25]的研究中则发现性别对复发的影响没有统计学意义，可能是因为混杂了吸烟等其他因素。

二、遗传性因素

1 特发性肺栓塞特发性肺栓塞(Idiopathic pulmonary embolism，IPE)是影响复发的因素。White等[26]对特发性肺栓塞患者进行了回顾性研究，在3 456名首次发生IPE患者中，0～6个月的复发率为13.1%，6～60个月的复发率为2.9%。在Klok和其他学者的研究中，同样发现与继发性PE相比，特发性PE复发率更高。在张鑫等的研究中同样得出特发性肺栓塞是APE患者复发的独立危险因素[17]。可能的原因是在部分IPE患者存在凝血功能障碍、先天性纤溶系统异常等相关基因遗传缺陷。