放射性肺炎危险因素的研究进展

李凯新 蔡文杰 陈雅云 高炳宗

放射治疗(Radiation therapy, RT)是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的主要治疗手段。放射性肺炎(Radiation pneumonitis, RP)是肺部放疗的剂量限制性毒性，其发病时间和严重程度取决于许多患者和治疗相关因素。文中主要对有助于患者选择、计划设计和治疗实施的最新研究进行综述。

与放射性肺炎相关的因素

一、患者相关因素

既往研究认为高龄、营养不良、糖尿病是RP发病的危险因素，吸烟状况与RP呈负相关，肺部合并症与RP呈正相关[1]。在NSCLC放疗患者中经常合并各种肺部基础疾病，学者们普遍认为间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)与RP风险增加有关。最近的研究认为，同属于限制性肺病的肺气肿(Pulmonary Emphysema, PE)也是发生RP的重要危险因素。Ye等人[2]对PE进行CT量化分析，将PE量化为辐射场内低衰减(low attenuation area, LAA)(衰减值<-860HU)面积百分比(%LAA-860)，而较低的%LAA-860是立体定向放疗(stereotactic body radiation, SBRT)中具有意义的2级以上RP预测因素(OR 0.003,P=0.04)。

慢性矽肺属于阻塞性肺病，是与预后不良相关的最常见、最严重的职业病之一。然而，放射治疗在慢性矽肺患者中的作用尚不清楚。在Shen等人[3]的回顾性分析中，22例合并慢性矽肺的肺癌放疗患者中有10例(45.5%)出现≥2级的RP，放疗后3个月内发生2例RP相关死亡(9.1%)。在患有慢性矽肺的肺癌患者中，放射治疗与严重的肺部毒性相关，对这部分病人等放疗应当谨慎。

临床上通常使用肺功能测试(pulmonary function test, PFT)参数作为金标准评估RP对肺功能的影响。Zhou等人[4]对122例伴中度肺功能障碍的NSCLC患者研究显示，一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusing capacity, DLCO) (OR 0.934,P=0.001)和平均肺剂量(mean lung dose, MLD) (OR 1.002,P=0.002)可以预测急性重度放射性肺炎(Severe acute radiation pneumonitis, SARP)的风险，与低MLD/高DLCO组相比，高MLD/低DLCO组发生SARP的风险最高(HR 9.346,P=0.003)。因此，治疗前肺功能状态同样也是RP的相关因素。

二、放射治疗相关因素

1 剂量学因素

尽管大多数研究已经验证V20和MLD是常规放疗中RP最常见的相关参数，但是不同的放射生物学效应会产生不同的剂量学相关参数。最近的一项较大样本的单中心研究收集了103例肺部SBRT患者，入组标准要求具有较一致放射敏感性(α/β=10 Gy)且等效生物剂量(biological effective dose, BED10)均为100～105 Gy，结果显示MLD>6Gy是最重要的预测因素[5]。而对于再程放疗的研究则发现，初始放疗计划中的MLD (≥10.87Gy, HR=14.515,P=0.013)、综合计划中的V5 (≥68.13%, HR=7.398,P=0.023)以及两程计划中V5重叠部分与再程计划中V5的比值(overlap-V5/re-V5) (0.4～0.8, HR=11.01,P=0.012)是3级以上RP的独立预测因子[6]。

另外，不同的正常肺定义也会对剂量学参数产生影响。在Meng等人[7]的研究中，为了将急性2级以上RP的发生率限制在20%以下，肺-PTV(扣除PTV后的肺体积)法、肺-PGTV(扣除PGTV后的肺体积)法和全肺法的MLD截点值分别为12.5 Gy、14.2 Gy和15.0 Gy(P<0.001)，而使用肺-PTV法进行预测可能更准确(AUC=0.64,P=0.006)。Tucker等人[8]分析RTOG 1308试验的数据后发现，有效剂量(effective dose, Deff) 比MLD更好地预测RP (P=0.010)，这种差异预示着小体积肺接受大剂量(相比于大体积接受小剂量)会增加RP的风险。最近的一项研究则认为，肺高通气功能区域V20参数相比于传统的V20参数可以改善光子和质子放疗的RP预测[9]。

此外，心脏和肺部的联合剂量可能对RP的发生具有协同效应。Cai等人[10]的研究发现左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)<50%可能是局部晚期肺癌患者RP的独立危险因素(OR 3.42,P<0.001)，因此可以推断心脏剂量因素对RP可能存在影响。Palma等人[11]利用空间剂量模式对RTOG 1308试验数据的分析则证实了下肺和心脏的剂量参数在是否发生RP的患者之间显著不同。

2 治疗技术因素

与三维放疗(three dimentional radition therapy, 3D-RT)相比，调强放疗(intensity modulated radiotherapy, IMRT)提供了更好的剂量适形性，可以通过避开相邻的危险器官(organs at risk, OARs)来改善肿瘤的剂量分布，其剂量学优势已经得到多项研究的一致证实。与IMRT相比，质子治疗在降低正常组织尤其是肺和心脏的剂量方面可能更有优势。

肿瘤实时跟踪 (real-time tumor tracking, RTT)等呼吸门控技术可以避免内靶区(internal target volume, ITV)对RP的影响。但是，Tian等人[12]对208例肺部SBRT患者无肺炎生存率的研究表明，当肿瘤位移小于1cm时，呼吸门控技术并未显示优势(HR=0.88,P=0.707)。另外，锥形束CT (cone beam computed tomography, CBCT)每日验证在减少摆位误差方面比二维KV成像更具优势。最近发表的对照研究显示[13]，CBCT组2级以上RP的1年累积发病率低于二维KV组(24%vs. 44%，P=0.020)，多因素分析证明每日CBCT验证是2级以上RP的独立负相关因素(adjusted HR 0.43,P=0.011)。

三、其他治疗相关因素

既往的研究发现序贯放化疗(chemoradiation, CRT)比同步CRT具有更高的RP风险[1]。分析其原因可能包括以下方面：同步CRT患者因担心毒性较大而接受了较低的放疗剂量；老年人、体质状态差及伴有合并症的患者通常更倾向于选择序贯治疗，而这部分患者发生RP的基线风险较高；RT的生物学效应可以在放疗结束后持续数周，序贯治疗可能存在化疗与放射之间的持续相互作用。除了治疗模式的影响，化疗药物本身也具有不同程度的肺毒性。最近一项针对NSCLC诱导化疗方案的Ⅲ期对照研究发现[14]，吉西他滨相较于多西他赛具有更高的2级以上RP发生率 (25.5% vs. 13.2%，P=0.005)。

RT常与手术联合应用于NSCLC的治疗。临床上一般对术后放疗的剂量限制要求更为严格。以2级以上RP作为终点的术后放疗研究显示，双肺V10>30%与V20>20%是RP的独立相关因素，同时满足两项的高风险组与低风险组的RP发生率分别为33%和6%(P<0.001)[15]；而以3级以上RP作为终点的研究则显示，独立相关因素包括全肺MLD>10.8 Gy (OR 1.003,P=0.013)、患侧肺V5>64.9% (OR 1.084,P=0.009)以及同步CRT(OR 4.091,P=0.014)[16]。Katsui等人[17]对术前同步CRT诱导治疗的NSCLC患者进行研究，结果发现术后2级以上RP的发生率为31.5%(34/108)，独立预测因子包括MLD≥10 Gy(45.6% vs. 15.7%,P=0.026)以及肿瘤位于肺下叶(55.6% vs. 23.5%,P=0.0043)。因此，在术前放疗计划中应尽量限制MLD值以降低RP风险。

如今越来越多的PD-1/PD-L1免疫阻断剂用于NSCLC的治疗，但是关于免疫治疗联合RT的肺炎风险数据很少(主要是病例报告)，两者在肺毒性方面可能具有协同作用。KEYNOTE-001试验和PACIFIC试验的数据显示，有放疗史的免疫治疗人群肺部毒性发生率更高，但3级以上肺毒性没有差异。Chen等人[18]的综述报告则认为免疫治疗会引起放疗唤起性肺炎。放疗同步免疫治疗的研究数据更少，小鼠试验的结果显示抗PD-1治疗没有显著增加RP的风险[19]，但是在Louvel等人[20]报告的6例SBRT同步免疫治疗病人中就有2例发生了RP。因此，免疫治疗对RP的影响仍有待进一步的研究去证实。

新 领 域

治疗计划技术上最新进展，例如使用更多的机架角度、给予运动靶区更好的图像引导和更精确的剂量分布，有助于减少OAR的受照剂量。此外，使用功能影像信息、基因组学信息以及放射组学信息进行RP风险评估，可以帮助我们进一步降低与RT相关的肺毒性。

放疗计划设计中所采用正常组织限量是基于肺功能的同质性假说上的，但是病理学差异的客观存在会明显加剧不同肺组织的功能异质性，通过不同的功能成像模式来识别高功能肺部区域能够使它们在放疗计划设计中尽量避免受到照射。最近有学者对肺癌质子或光子放射治疗患者的高低通气区域进行剂量分析，结果显示肺高通风区域的剂量可以改善质子和光子治疗的RP预测[9]。18F-FDG PET成像越来越多地应用于RP的研究，其理论基础是肺部炎症表现为增强的FDG摄取，因此允许对RP进行量化评估。但是临床上观察到并不是所有RP患者都出现FDG摄取增加，RP与18F-FDG PET成像的关系仍有争议。动物试验[21]发现18F-FDG PET无法准确评估无菌性RP，但在通过脂多糖模拟细菌感染后可以看到FDG摄取增加，而有氧糖酵解的Warburg效应可能产生这一现象原因。

基因组学(genomics)能够在分子整体水平上对功能进行研究。放射诱导的肺部反应，涉及到的炎症反应的调节和放射损伤的修复等功能均有相关的基因进行调控，应用基因组学方法对RP进行预测是近年来很热门的研究领域。同源结构域相互作用蛋白激酶2(homeodomain-interacting protein 2, HIPK2)参与调控凋亡、增殖和DNA损伤修复等多个基本过程，在炎症中起重要的调节作用，并影响成纤维细胞的表型和活性。最新的前瞻性研究表明[22]，HIPK2: rs2030712的CC基因型与2级以上RP的发生密切相关(HR=2.146,P=0.009)。Du等人[23]则采用人工智能机器学习的Lasso 和Elastic-Net算法，通过广义线性模型评估了70万个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)位点，以确定它们对RP风险预测的协同作用，结果发现了39个有效SNP来预测≥2RP级风险，并确定了它们的协同效应系数。相信在未来的研究中，将会有更多RP相关基因被发现，将多个相关基因拟合到同一预测模型中进行交叉验证，将进一步提高基因组学工具的预测效能。

最近兴起的放射组学(Radiomics)方法，是指应用大量自动化数据特征提取算法，将感兴趣区(regions of interest, ROIs)影像数据转化为一阶或高阶数据，通过挖掘和分析数据深层次间关系提取众多空间特征，并使用这些特征来预测治疗反应，也有学者将其应用于RP的风险预测当中。Krafft等人[24]收集了192例肺癌放疗病人的临床及剂量学资料，并从治疗计划CT中提取肺部放射组学特征，收集6851个特征(临床15个、全肺及心脏剂量学298个、影像学特征6538个)作为≥3级放射性肺炎建模的候选预测因子。结果显示仅使用临床和剂量学参数进行预测的平均交叉验证AUC (cross-validated AUC, CV-AUC)为0.51，加入全肺CT放射组学特征时CV-AUC提高到0.68。因此，与传统的RP剂量学和临床预测指标相比，添加肺部的放射组学特征能够建立性能更好的预测模型。但值得注意的是，采用不同的radiomics软件包进行分析会产生不同的结果[25]。

展 望

RP是NSCLC的放射治疗的剂量限制性毒性。RP的发生风险及其严重程度取决于一些患者和治疗相关因素，从功能影像扫描获得的肺通气异质性信息可以帮助在计划设计时，尽量减少肺通气功能良好区域的剂量，从基因组学及放射组学中获得的信息可用于鉴别肺毒性高风险患者，提高正常组织并发症概率(Normal Tissue Complication Probability, NTCP)模型的预测性能。未来的探索使得越来越多RP预测因子被人们发现，机器学习算法等人工智能技术的应用能够从海量的数据中建立更加精确的预测模型并应用于临床，成为为降低RP发病率的新领域。