β-磷酸三钙联合联合重组人血小板源性生长因子BB治疗骨缺损疗效的Meta分析＊

吾尔古丽·吐生江，周建业，刘泽文，郑 欣，曹 忻，李志强，赵 霏

（1.西北民族大学医学部基础医学院，甘肃兰州 730030；2.西北民族大学医学部口腔医学院，甘肃兰州 730030）

骨缺损是一种口腔颌面外科中常见的疾病，主要包括上颌骨/下颌骨缺损和牙槽骨缺损。前者主要表现为腭裂、牙槽突裂等，后者是指牙槽骨结构的不完整，包括三维方向上的骨结构不连续，主要表现为骨开窗和骨开裂[1]。有研究[2-5]指出多种促进和/或维持牙周再生的治疗方法（如引导组织再生，根表面调节，使用牙釉质基质衍生物或富血小板血浆等）可以治疗颌面骨缺损。目前治疗热点主要集中在异源性材料如β-磷酸三钙 (β-tricalcium phosphate，β-TCP)的使用中[6]。磷酸钙类材料的成分因和骨组织的无机成分类似，生物相容性好且具有骨传导功能，已被广泛应用于骨科及口腔临床实验及部分临床治疗中[7]。有学者通过多孔β-TCP/胶原支架修复兔下颌牙槽骨，证实β-TCP 作为复合载体的优良支架作用[6，8,9]。此外，有研究应用重组人血小板源性生长因子BB（recombinant Platelet-derived growth factor BB，rhPDGF-BB）与β-TCP 制成的复合材料治疗牙槽骨缺损，结果显示联合材料在新骨形成方面的疗效优于单独应用β-TCP[10-17]，但联合材料的具体疗效仍处于研究探讨的阶段。本研究将对应用rhPDGF-BB 与β-TCP 复合材料对比单独使用β-TCP 这一材料治疗牙槽骨缺损的随机临床对照实验（randomized controlled trial，RCT）进行系统评价，以获得该联合材料在治疗牙槽骨缺损方面的临床证据。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略

检索PubMed、EMBASE、The Cochrane library、Web of sciences 数据库、万方数据库、中国期刊全文数据库（CNKI)、中国生物医学文献数据库（CBM)和维普数据库中发表的文献。β-TCP 的英文检索词为 ：“Beta tricalcium PhosPhate”“β -tricalcium PhosPhate”“β-TCP”，中文检索词为：“β-磷酸三钙”“β-TCP”；重组人血小板源性生长因子的英文检索词为：“rhPDGF-BB”“Platelet-derived growth factor BB”“PDGF-BB”“Regranex”“recombinant Plateletderived growth factor BB”“rPDGF-BB”，中文检索词为：“重组人血小板源性生长因子”；颌骨和牙槽骨缺损的英文检索词为：“Alveolar Bone Loss”“Alveolar Process AtroPhy”“Alveolar ResorPtion”“Periodontal Bone Loss”“alveolar bone defect”“alveolar bone malformation”“jaw bone defect”“jaw bone loss”“jaw bone malformation”，中文检索词为：“颌骨缺损”“颌骨缺失”“颌骨畸形”“牙槽骨缺损”“牙槽骨缺失”、“牙槽骨畸形”，检索策略为β-TCP、重组人血小板源性生长因子及骨缺损分开检索，各检索词间用OR 连接，随后三者的检索结果用AND 进行二次检索。检索日期均截止至2019 年7 月8 日，且检索无时间和语种的限制。

1.2 纳入标准

（1）有明确诊断标准的牙槽骨缺损和颌骨缺损的患者，如符合临床探诊、X 线片等对于骨缺损的诊断；（2）干预措施：实验组采用β-TCP 与重组人血小板源性生长因子联合治疗，对照组单独使用β-TCP治疗；（3）治疗疗效相关的结局指标：如临床附着水平（clinical attachment level,CAL)、线性骨增益（linear bone growth,LBG)、骨填充率（bone filling percentage,BF%)、探诊深度（pocket depth,PD)等；（4）临床随机对照实验。

1.3 排除标准

（1）患者的年龄、性别均不限，患者除牙槽骨缺损和颌骨缺损外伴随其他疾病（如颅脑损伤）的文献；（2）干预措施除重组人血小板源性生长因子（rhPDGF-BB)、β-TCP 外合并其他治疗方法的文献；（3）疗效评价的指标不明确或无法获取的文献；（4）重复研究或者重复发表的文献；（5）综述、述评及会议论文等。文献的筛选由两位研究者独立完成，对结果有分歧而难以确定时通过讨论或由第三位研究者协助解决。

1.4 文献筛选与资料提取

由2 位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧则讨论或交由第三方协助解决。制定数据提取表提取资料，提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间、研究类型等；②研究对象的基本特征，包括性别、年龄等；③具体干预措施，包括：剂量、频次、用药方式、例数、观察时间等；④相关结局指标，包括：临床附着水平（CAL）、线性骨增益（LBG）、骨填充率（BF%）、探诊深度（PD）等；对于同一篇文献中采用不同剂量进行研究的情况，将同一剂量视为一组数据进行提取，并对来源于同一篇文献的不同剂量组的数据进行标注。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane5.2.0 版手册推荐的针对RCT 的偏倚风险评估工具（ROB 工具）评价纳入研究的偏倚风险，包括选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报告偏倚和其他偏倚。

1.6 统计分析

采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。连续型资料采用均数差（MD）为效应指标，并同时给出95%可信区间(95%CI)。纳入研究间的异质性采用χ2检验进行(检验水准α=0.1)，同时结合I2进行定量分析。根据I2值来判断异质性的大小，I2≤25%为低度异质性，25%＜I2＜50%为中度异质性，50%＜I2＜75%为较高异质性，I2＞75%则为高度异质性。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta 分析；如果存在统计学异质性，那么进一步分析异质性来源，若存在明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析（ITT 分析）等方法进行处理，或仅进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献81 篇，其中中文文献0篇，英文文献81 篇。排除综述、动物实验、重复发表的文献、疗效评价指标不明确的文献，通过追踪纳入文献的参考文献、检索Google 学术及手动查询口腔专业期刊等补充检索的方法获得2 篇文献，最终纳入7 篇文献[10-16]。所有纳入文献均为RCT。纳入文献中共有病例629 例，实验组均采用β-TCP与rhPDGF-BB 联合治疗，对照组采用单独的β-TCP 治疗。文献筛选流程如图1 所示。

注：★所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=20）、EMbase（n=16）、The Cochrane Library（n=14）、CBM（n=0）、CNKI（n=0）、SCI（n=45）、WanFang Date（n=0）

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1，其中5 篇研究来源于美国，2 篇来源于印度；除了第7 篇，其余均为多中心研究；实验组及对照组的基本情况基本一致，具有可比性。

表1 纳入研究的基本信息

纳入研究的具体用药措施见表2，用药方式均为以支架的形式手术植入；观察时间6～36 个月不等；实验组均为rhPDGF-BB 与β-TCP 联合处理，其中5 篇研究中rhPDGF-BB 采用1.0mg/mL 及0.3mg/mL两种剂量。

表2 纳入研究的具体干预措施

3 偏倚风险评价结果

7 篇纳入研究的偏倚风险评价结果显示，随机分组、分配隐藏均为“不确定”；盲法中3 篇均为“是”，5 篇为“不确定”，结果缺失数据中有2 篇“有失访”，1 篇无失访，4 篇为“不确定”;其他偏倚均为“不确定”（见表3）。应用 ROB 工具判断结果如图2 所示。

表3 纳入研究的偏倚风险评价结果

图2 7 篇纳入研究的质量评价结果

4 Meta 分析结果

4.1 探诊深度（PD）

3 个RCT[10,15,17]报告了手术后6 个月的PD，其中有1 篇RCT[10]采用2 种不同剂量来进行研究，共包括264 例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，β-TCP 联合rhPDGF-BB 与单独使用β-TCP 治疗牙槽骨缺损术后6 个月的PD 差异有统计学意义[MD=0.2,95%CI（0.15,0.25）,P＜0.000 01]。

1 个RCT [10] 报告了术后12 个月 [MD=0.26,95%CI（0.20,0.31),P＜0.000 01]、24 个月[MD=0.46,95%CI（0.38,0.54）,P＜0.000 01]、36 个月[MD=0.14,95%CI（0.05,0.22）,P=0.001]的PD，共包括720例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，β-TCP联合rhPDGF-BB 与单独使用β-TCP 治疗牙槽骨缺损术后6、12、24、36 个月的PD 差异均有统计学意义（如图3 所示）。

图3 β-TCP 联合rhPDGF 治疗骨缺损比较两组探诊深度的Meta 分析森林图

4.2 临床附着水平（CAL)

3 个RCT[10,11,15]报告了术后6 个月的CAL，其中有1 个RCT[10]采用两种不同剂量来进行研究，包括384 例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，β-TCP 联合rhPDGF-BB 与单独使用β-TCP 治疗牙槽骨缺损手术后6 个月的CAL 差异有统计学意义[MD MD=0.24,95%CI（0.21,0.28）,P＜0.000 01]。2 个RCT[10,11]报告了手术后12 个月的CAL,其中有1 个RCT[10]采用2 种不同剂量来进行研究，包括300 例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，β-TCP 联合rhPDGF-BB 与单独使用β-TCP 治疗牙槽骨缺损术后12 个月的CAL 差异有统计学意义 [MD=0.17,95%CI（0.12,0.22）,P＜0.000 01]。2 个RCT[10,11]报告了术后24 个月的CAL,其中有1 篇RCT[10]采用2 种不同剂量来进行研究，包括300 例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，β-TCP 联合rhPDGFBB 与单独使用β-TCP 治疗牙槽骨缺损术后24 个月的CAL 差异有统计学意义 [MD=0.47,95%CI（0.40,0.55）,P＜0.000 01]。

1 个RCT[10]报告了术后36 个月的CAL,使用了不同剂量的2 组数据，包括180 例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，β-TCP 联合rhPDGF-BB 与单独使用β-TCP 治疗牙槽骨缺损术后36 个月的CAL 差异有统计学意义 [MD=0.35,95% CI（0.28,0.43）,P＜0.000 01]（如图4 所示）。

图4 β-TCP 联合rhPDGF 治疗骨缺损比较两组临床附着水平的Meta 分析森林图

4.3 线性骨增益（LBG)

2 个RCT[10,12]报告了术后6 个月的LBG，每个RCT 均使用两种不同剂量来进行研究，包括411 例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，β-TCP 联合rhPDGF-BB 与单独使用β-TCP 治疗牙槽骨缺损术后6 个月的LBG 差异有统计学意义 [MD=0.61,95%CI(0.55,0.67）,P＜0.000 01]。

1 个RCT[10]报告了术后12 个月 [MD=1.12,95%CI（1.06,1.18）,P ＜0.000 01]、24 个月 [MD=1.12,95%CI（1.06,1.18）,P＜0.000 01]、36 个月[MD=0.26,95%CI（0.19,0.34）,P ＜0.000 01]的LBG,包括540 例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，β-TCP 联合rhPDGF-BB 与单独使用β-TCP 治疗牙槽骨缺损术后12、24、36 个月的LBG 差异均有统计学意义（如图5 所示）。

图5 β-TCP 联合rhPDGF 治疗骨缺损比较两组线性骨增益的Meta 分析森林图

4.4 骨填充率(BF%)

3 个RCT[10,12,15]报告了手术后6 个月的BF，其中有2 个RCT[10,12]采用2 种不同剂量来进行研究，包括440 例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，β-TCP 联合rhPDGF-BB 与单独使用β-TCP 治疗牙槽骨缺损术后6 个月的BF 差异有统计学意义 [MD=26.55,95%CI（25.21,27.89）,P ＜0.000 01]。

1 个RCT[10]报告了手术后12 个月[[MD=24.91,95%CI（23.49,26.32),P＜0.000 01]、24 个月 [MD=23.51,95%CI（22.07,24.94）,P＜0.000 01]、36 个月[MD=6.88,95%CI（5.57,8.19）,P＜0.000 01]的BF，包括540 例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，β-TCP 联合rhPDGF-BB 与单独采用β-TCP 治疗牙槽骨缺损术后12、24、36 个月的BF 差异均有统计学意义（如图6 所示）。

图6 β-TCP 联合rhPDGF 治疗骨缺损比较两组骨填充率的Meta 分析森林图

5 讨论

牙槽骨缺损可能引起牙周组织的病理性变化，同时也可能会影响牙齿移动的方式和生物力学机制，因而越来越引起正畸医生的关注。近年来随着生物材料学、分子生物学和细胞生物学研究的进展,牙槽骨缺损的治疗也有较大发展[17]，除翻瓣刮治术等传统外科方法外，还有自体骨移植、局部应用釉基质蛋白和生长因子（如rhPDGF-BB 等）、应用新型复合材料、膜引导组织再生等治疗方法，其中以新型联合材料较为有效，组织工程材料联合治疗骨缺损疾病已逐渐成为研究热点。

Meta 分析结果显示，β-TCP 联合rhPDGF-BB比较单独使用β-TCP 治疗牙槽骨缺损在CAL、LBG、BF%、PD 等指标上，在术后6 个月、12 个月、24 个月和36 个月上均有明显改善,其中PD 和CAL在术后24 个月时疗效最好，而LBG 和BF%则在术后6 个月时疗效最好。根据时间分组的亚组分析结果显示，在6 个月时的LBG 上，与β-TCP 组相比，rhPDGF-BB/β-TCP 组的应答显著增加，平均差异为1.58mm。另一篇研究结果提示[10]，12 个月和24 个月的随访时两组间的平均LBG 差异保持稳定，分别约为1.46mm 和1.51mm，但在36 个月时两组间差异似乎减少到大约0.77mm。另外两篇文献也报道联合治疗6 个月和12 个月时，平均LBG 差异为1.21mm[15]和0.7mm[18]。同样对BF%的Meta 分析也显示，在随访6 个月时，采用rhPDGF-BB/β-TCP 治疗组的BF%增加了34%。另一项研究结果显示[10]，12 个月和24 个月的随访中两组间BF%的差异保持相当稳定，分别为27.9%和26.8%，但36 个月时这一差异下降到大约11.5%。另2 篇文献中也报道6 个月和12 个月时两组BF%的差异为22.58%[15]和26.83%[18]。Meta 分析结果提示联合rhPDGF-BB/β-TCP 治疗骨缺损，在新骨形成（如线性骨增益和骨填充率）上具有优势，但具有时效性，随着时间延长，此方面与单独应用β-TCP 的差异会降低。

对纳入文献的质量进行评价，随机分组、分配隐藏均为“不确定”，所以选择性偏倚均较大；只有3 篇纳入研究提到有实施盲法，其余均为“不确定”；建议今后研究中予以重视。纳入研究中观察时间不一致，超过24 个月的只有两篇，望今后的研究对于观察时间更加统一、更加规范。

β-TCP 联合rhPDGF-BB 与单独使用β-TCP 治疗牙槽骨缺损在大部分的有效性方面的差异均有统计学意义，但是采用了随机效应模型、亚组分析、敏感性分析后，meta 分析结果异质性仍较大，可能原因有：①纳入研究数和样本量相对较小，效能相对不足，解读结果应谨慎；②纳入研究文献中，患者年龄上存在差异（患者＜40 岁有3 篇研究；患者30～40 岁间的有2 篇研究；其余两篇未报道），可产生临床异质性；5 篇纳入的RCT 研究中均报道采用两种剂量（1.0mg/mL 和0.3mg/mL）进行干预，虽然由于只有同一个对照组，因而作为2 组数据纳入数据分析，但这也是造成异质性较高的原因；纳入研究的质量普遍不高，其中选择性偏倚的风险较高。

综上所述，当前研究结果显示，β-TCP 联合rh-PDGF-BB 与单独β-TCP 治疗牙槽骨缺损相比，使用联合治疗牙槽骨缺损在新骨形成方面的有效性较高。但受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量大样本的研究进一步予以验证。此外，对于复合材料在旧骨降解、治疗时效以及安全性等方面的研究也需要更多的RCT 来进一步探讨。