孟鲁司特治疗血清白三烯增高、呼出气一氧化氮阳性咳嗽变异性哮喘患者的效果

邸金娜 隋丽云 张莉 刘敬禹

1锦州医科大学附属第三医院呼吸科（辽宁锦州121001）；2朝阳市中心医院超声科（辽宁朝阳122000）

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是慢性咳嗽的常见病因，以咳嗽为唯一或主要表现，因其伴随症状少，无明显喘息、气促等症状或体征［1-2］，常常易被忽视，延误诊治。研究报道［3-5］，约有30%～40%的CVA最终会发展成为典型哮喘。近年来CVA的发病率有上升趋势，因此，CVA的早期诊断、有效治疗至关重要。

通过前期研究发现，有些CVA患者血清LTC4水平增高，有些CVA患者呼出气一氧化氮（FeNO）水平增高（即FeNO阳性），本研究通过检测CVA患者血清血清白三烯C4（LTC4）及FeNO水平，应用孟鲁司特治疗，进而探讨孟鲁司特对不同血清LTC4及FeNO水平成人CVA的治疗效果及预后，为咳嗽变异性哮喘患者的临床选择用药提供有效线索。

1 资料与方法

1.1 研究对象选自2017年1月至2018年6月锦州医科大学附属第三医院呼吸科门诊初诊为CVA的患者150例作为研究对象，将满足诊断标准和排除标准条件的患者120例作为研究组，年龄为18～55岁，平均（38.833±6.951）岁。所有患者均完善血清LTC4及FeNO检测，根据检测结果，分为A组（血清LTC4增高、FeNO阴性组）、B组（血清LTC4增高、FeNO阳性组）、C组（血清LTC4不高、FeNO阳性组）、D组（血清LTC4不高、FeNO阴性组），每组各30例。其中A组男14例，女16例，年龄（39.033±7.708）岁；B组男13例，女17例，年龄（41.567±6.841）岁；C组男15例，女15例，年龄（40.167±6.487）岁；D组男13例，女17例，年龄（38.767±6.704）岁。四组性别、年龄比较差异无统计学意义（P<0.05）。

另外选取本院职工、研究生及实习生30例为健康对照组，年龄（37.800±8.138）岁。所有入选的受试者均志愿受试，并签署知情同意书。

诊断标准参照中华医学会呼吸学分会哮喘学组制定的《咳嗽的诊断与治疗指南》拟定：初次诊断CVA，具体标准如下：（1）慢性咳嗽咳嗽症状持续>8周，常为明显的夜间或清晨刺激性咳嗽，吸入冷空气、刺激性气味等易诱发或加重；（2）胸部DR片提示无异常，查体无阳性体征；（3）抗生素和止咳药物治疗无效；（4）呼气流量峰值（peak expiratory flow rate，PEF）平均昼夜变异率>10%，或支气管舒张试验阳性；（5）排除其他原因导致的慢性咳嗽（如上气道咳嗽综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流病等）。排除有近2周感染征象者；合并心脑血管、肝肾和血液等系统严重疾病者；精神病患者；妊娠或哺乳期妇女；对本处方药物有过敏史者；不能配合研究的患者；近期曾使用过糖皮质激素者。

1.2 方法

1.2.1 实验方法以上入选者均行ELISA法和Fe⁃NO测定试验，试验前签署知情同意书。具体方法参照以下执行：（1）酶联免疫吸附测定检测方法：应用酶联免疫吸附测定法（enzyme⁃linked immunosor⁃bent assay，ELISA）检测血清LTC4水平。LTC4酶联免疫吸附测定法试剂盒（上海恒远生物科技有限公司）。入选受试者抽取空腹静脉血2 mL，在室温条件下静置60 min以上。在常温下以2 000 rpm/min转速离心10 min，分离血清，取出适量置于-80℃冰箱保存，用来测定LTC4水平。测定LTC4前将样本置于室温下复溶，再次以2 000 rpm/min转速常温离心5 min，取上清液。按照说明书步骤操作。（2）FeNO测定：呼出气一氧化氮检测仪NIOX MI⁃NO（瑞典Aerocrine公司），严格按操作规程进行测定。实验前嘱受试者常规禁食，定标后于安静状态下深呼气，肺部排空；提醒受试者含紧滤嘴深吸气至肺总量位，开始呼气，平缓吹动小球使其恒定于白色框中间位置>2 s，呼气配合符合要求后仪器自动显示结果。

1.2.2 治疗方法A组、B组、C组、D组均应用孟鲁司特（商品名：顺尔宁，厂家：杭州默沙东制药有限公司，国药准字：J20130047，批号：M035312，规格：10 mg/片）10 mg每晚1次口服治疗，治疗1、3个月后进行疗效评价（包括咳嗽症状评分及PEF变异率评估）。疗效好者继续孟鲁司特治疗，治疗结束后随访3个月；疗效差者更换治疗方案，退出试验，不再继续观察。

1.2.3 评价

1.2.3.1 咳嗽严重程度评分（1）疗效佳：咳嗽症状完全缓解（评分为0）；（2）疗效较好：患者夜间睡眠及日常生活的质量明显提高（评分由3分或2分降至1分）；（3）疗效一般：咳嗽的严重程度及频率有所下降（评分由3分降至2分）；（4）疗效差：咳嗽症状加重，或咳嗽评分无变化，或咳嗽严重程度的评分为3分。

1.2.3.2 呼气流量峰值（PEF）测定（1）有效：PEF变异率较治疗前下降；（2）疗效差：PEF变异率较治疗前无下降，甚至升高。

1.2.3.3 LTC4水平（1）有效：血清LTC4水平较治疗前下降；（2）疗效差：血清LTC4水平较治疗前无下降，甚至升高。

1.2.3.4 FeNO测定（1）疗效较好：FeNO水平较治疗前下降，下降程度超过10 ppb或较前下降超过20%；（2）疗效一般：FeNO水平较治疗前下降，但下降程度不超过10 ppb或较治疗前下降不超过20%；（3）疗效差：FeNO水平较前无下降，甚至升高。

1.3 统计学方法应用SPSS 21.0统计学软件对所获得数据进行统计学分析。其中，符合正态分布的计量资料采用t检验或方差分析，符合非正态分布的计量资料采用秩和检验，以均数±标准差表示，计数资料采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组受试者治疗前基本情况、咳嗽症状评分、PEF变异率、血清LTC4、FeNO的测定A、B、C、D四组受试者治疗前咳嗽症状评分相比，差异无统计学意义（Z=0.514，P=0.916）。四组受试者治疗前PEF变异率相比，差异无统计学意义（F=0.176，P=0.912）。见表1。

表1 各组受试者基本信息Tab.1 Basic information of subjects in each group±s

表1 各组受试者基本信息Tab.1 Basic information of subjects in each group±s

注：各组与对照组比较，*P<0.05，#P>0.05；各组之间比较，△P>0.05

A组B组C组D组14/16#13/17#15/15#13/17#039.033±7.708#41.567±6.841#40.167±6.487#38.767±6.704#基本信息性别（男/女）年龄（岁）咳嗽症状评分PEF变异率（%）血清LTC4（ng/L）FeNO（ppb）对照组14/16 38.467±7.78－ －49.152±12.623－4.733±0.828△21.914±4.424△216.328±52.766*17.400±4.628 4.733±0.907△22.031±4.806△206.626±41.348*47.133±6.206 4.833±0.913△22.590±3.629△47.747±10.780#56.600±6.417 4.667±0.844△22.410±3.569△46.414±10.846#17.400±4.628

2.2 四组治疗前后咳嗽症状评分、PEF变异率、血清LTC4、FeNO的测定A组受试者治疗1、3个月后咳嗽症状评分、PEF变异率、血清LTC4水平均较治疗前减低，差异有统计学意义（P<0.05）。B组受试者治疗1、3个月后咳嗽症状评分、PEF变异率、血清LTC4水平、FeNO水平均较治疗前减低，差异有统计学意义（P<0.05）。C组受试者治疗1个月后咳嗽症状评分、PEF变异率、血清LTC4水平均较治疗前略降低，差异无统计学意义（P>0.05）。D组受试者治疗1月后咳嗽症状评分、PEF变异率均较治疗前略降低，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 四组治疗前后咳嗽症状评分、PEF变异率、血清LTC4、FeNO的测定Tab.2 Measurement of cough symptom score，PEF variation rate，serum LTC4，FeNO before and after treatment in the four groups x±s

2.3 随访所有完成3个月治疗的57例患者均完成3个月的随访，A组29例患者中复发3例，复发率为10.345%，B组28例患者中复发4例，复发率为14.286%，两组复发率差异无统计学意义（χ2=0.205、P=0.650），见表3。所有复发患者均予以布地奈德/福莫特罗粉治疗，症状均在1个月内好转。

表3 A组与B组随访情况Tab.3 Follow⁃up status of group A and group B例

3 讨论

CVA是典型哮喘的早期阶段，如何早期诊断及有效治疗是热点问题。CVA的诊断需要进行综合性分析，除肺功能检查外，诱导痰液中嗜酸粒细胞计数增高及呼出气一氧化氮增高亦有助于诊断CVA［6-8］。多数CVA患者支气管舒张试验阴性，有些医院并未开展支气管激发试验，因此可变气流受限客观指标主要以PEF变异率作为标准，此方法既安全，又简单易行。

国内外研究均表明，哮喘患者血清白三烯水平在基础状态及急性发作期高于健康人，其差异有统计学意义（P<0.01）［9-12］。冯日昇等［13］研究发现孟鲁司特与维生素D联合治疗婴幼儿喘息性疾病可显著缓解患儿症状和体征。本研究发现，孟鲁司特能减低血清LTC4增高、FeNO阳性CVA患者的FeNO水平，但对血清LTC4不高、FeNO阳性的患者疗效差，其机制可能与孟鲁司特通过拮抗CysLTs受体，减轻LTC4促嗜酸性粒细胞浸润作用相关［14-16］。与单用ICS或支气管舒张剂相比，ICS联合支气管舒张剂治疗能更快更有效地缓解咳嗽症状［17-18］，因此建议使用ICS和支气管舒张剂（β2受体激动剂）复方制剂，例如，氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗，但治疗时间目前尚无统一标准，建议治疗时间至少8周或以上，部分患者可能需要长期治疗［19-20］。本研究治疗时间为3月，在3月的有效治疗中，治疗时间越长，疗效越好，随访3个月，患者复发率在10%～14%，均予以布地奈德/福莫特罗粉治疗，症状均在1月内好转。因此，CVA患者的治疗时间有待进一步观察研究。

梁玉书等［21］研究证实吸入布地奈德福莫特罗的基础上联合口服孟鲁司特治疗CVA，与单独吸入布地奈德福莫特罗治疗CVA对比，莱切司特咳嗽问卷LCQ评分显著改善，提示孟鲁司特提高CVA患者的生活质量效果确切。本研究中，孟鲁司特不同于布地奈德/福莫特罗，无需考虑激素的副作用，CVA患者对孟鲁司特的依从性好，能够坚持服用。孟鲁司特对血清LTC4增高的成人CVA临床疗效好，对血清LTC4不高的成人CVA临床疗效差，故对选择用药提供临床依据。

本研究存在的不足之处是临床试验病例数较少且未考虑CVA合并其他系统疾病患者的研究，今后有待加大样本量进一步深入研究。