中药联合抗VEGF 治疗糖尿病性黄斑水肿临床疗效的meta 分析

石瑶瑶，崔玉双，高宏程，陈晨

糖尿病性黄斑水肿 (diabetic macular edema，DME) 是非增殖期糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）视力丧失的最常见的原因。在威斯康辛州糖尿病视网膜病变10 年的流行病学研究中指出，DME 发病率在糖尿病患者中约为20.1%～25.4%[1]，目前抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是主要的治疗手段[2-3]。但存在花费高、感染风险、损伤视网膜神经元细胞、黄斑区功能损伤等副作用[4]。很多专家积极寻找更为安全有效的治疗途径，在DME 的治疗中加入中药干预，已有大量临床研究报道中药联合抗VEGF 治疗DME，但缺乏相关的循证医学证据。本研究旨在通过Meta 分析全面评价中药联合抗VEGF 治疗DME 的临床疗效，以期对DME 治疗方案的选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）；（2）研究对象：明确DME 诊断标准的试验；（3）干预措施：对照组采用单纯抗VEGF治疗，治疗组采用在抗VEGF 基础上给予中药汤剂或颗粒剂；（4）结局指标：①治疗前后最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）平均变化，②治疗前后视网膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）平均变化，③治疗结束后2～3 个月较基线时BCVA 平均变化，④治疗结束后2～3 个月较基线时CRT 平均变化，⑤治疗结束后3 个月时复发率，⑥不良事件。

1.2 排除标准

（1）重复发表的研究；（2）动物实验报道；（3）个案报道、综述及未有对照组的临床实验研究；(4)实验设计不严谨或数据不全；（5）数据缺失或无法提取的研究。

1.3 检索策略

运用计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WangFang Data）、维普中文期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed，Cochrane library 等中英文数据库，检索时限为建库—2020 年5 月中药联合抗VEGF 治疗DME 的RCT。采用主题词和自由词结合的方式检索。中文检索词主要包括：“黄斑水肿”“糖尿病性黄斑水肿”“抗VEGF”“糖尿病视网膜病变”“雷珠单抗”“康柏西普”“中药”“随机”等；英文检索词主要包括：“diabetic macular oedema”“edema,macular”“chinese medicine”“antivascular endothelial growth factor”“ranibizumab”“aflibercept”“therapeutic”“diabetic retinopathies”“RCT”等。

1.4 文献筛选与数据提取

由2 名研究员使用预先设计的数据提取表，独立提取纳入研究中的数据。不一致的地方通过讨论解决，如果无法达成一致，由第3 位研究人员协助解决。

1.5 偏倚风险评价

2 名研究员根据《干预措施系统综述的Cochrane手册》[5]中描述的方法独立评估纳入研究中偏倚风险。评估以下参数：正确的随机方法；分配隐藏与否；参与者、干预者和结果评估者的施盲情况；结果数据的完整性；选择性报告结果；其他来源的偏倚。

1.6 统计学方法

采用RevMan5.3 和Stata12.0 软件进行Meta 分析。对纳入文献进行异质性检验，若P＞0.1，I2≤50%时，提示存在同质性，采用固定效应模型进行效应值的合成分析；反之，若P≤0.1，I2＞50%时，提示存在异质性，采用随机效应模型进行效应值的合成分析。若P＜0.05，则认为差异具有统计学意义。对二分类变量，采用相对危险度（RR）值作为效应指标。对测量单位统一的连续的变量采用均数差（MD）作为效应指标，反之采用标准化的均数差（SMD）。通过绘制倒置漏斗图、Egger's 检验线性回归法以及剪补法判断发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

计算机全面检索出相关文献共348 篇，其中PubMed 54 篇、Embase 2 篇、Cochrane 2 篇、CNKI 160 篇、万方数据库8 篇、VIP 25 篇、CBM 97 篇。运用EndNote 软件建立相应数据库，剔重后获得文献340 篇，通过初步阅览文题、摘要等排除明显不相关文献312 篇，剩余28 篇文献难以确定是否纳入研究，通过下载全文仔细阅读后剔除14 篇，经逐层筛选后，最终纳入14 项研究[6-19]进行Meta 分析（图1）。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的研究对象为中国人群，合计DME 病例1025 例（1144 只眼），其中治疗组513 例（570 只眼），对照组512 例（574 只眼），全部为RCT。14 项研究[6-19]均描述了两组在年龄、性别、病程及病情严重程度等方面，均无统计学意义（表1）。

2.3 纳入研究质量评估

有6 项研究[6-7,10-11,16,18]明确提及“随机数字表法”，其余研究仅提及“随机”；有1 项研究[11]提及隐藏分配方案及双盲，其他纳入研究均未明确提及具体盲法与分配隐藏；有1 项研究[8]存在选择性报告研究结果，有1 项研究[11]结果数据不完整，其余研究结果数据完整和不存在选择性报告结局指标（图2、3）。

图2 纳入研究的偏倚风险评价概述

图3 纳入研究的偏倚风险评价图

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 BCVA 平均变化 共10 项研究[6-7,9,12,14-19]报道了DME 治疗前后BCVA 平均变化。各研究间具有异质性（P＜0.00001，I2=84%＞50%），故采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，中药联合抗VEGF 组与单纯抗VEGF 组的BCVA 平均变化比较，差异有统计学意义（SMD=0.73，95%CI[0.36，1.11]，Z=3.83，P=0.0001），提示中药联合抗VEGF 治疗DME 在视力提高方面优于单纯抗VEGF（图4）。

图4 治疗前后BCVA 平均变化的Meta 分析森林图

共8 项研究[6-7,10,12-13,16-17,19]报道了治疗结束后2～3 个月较基线时BCVA 平均变化，各研究间具有异质性（P＜0.00001，I2=82%＞50%），采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，中药联合抗VEGF 组与单纯抗VEGF 组在治疗DME 结束后2～3 个月较基线时BCVA 平均变化比较，差异有统计学意义（SMD=0.93，95%CI[0.48，1.38]，Z=4.05，P＜0.0001），提示中药联合抗VEGF 治疗DME 远期视力提高优于单纯抗VEGF（图5）。

2.4.2 CRT 的平均变化 共12 项研究[6-9,11-12,14-19]报道了DME 治疗前后CRT 的平均变化，各研究间具有异质性（P=0.02，I2=52%＞50%），故采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，中药联合抗VEGF 组与单纯抗VEGF 组的CRT 平均变化比较，差异有统计学意义（MD=-39.16，95%CI[-55.14，-23.18]，Z=4.80，P＜0.00001），提示中药联合抗VEGF 减轻DME 的效果优于单纯抗VEGF（图6）。

图6 治疗前后CRT 的Meta 分析森林图

共8 项研究[6-7,10,12-13,16-17,19]报道了治疗DME 结束后2～3 个月较基线时CRT 平均变化，各研究间无异质性（P=0.58，I2=0%＜50%），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，中药联合抗VEGF 组与单纯抗VEGF组在治疗DME 结束后2～3 个月较基线时CRT 平均变化比较，差异有统计学意义（MD=-73.25，95%CI[-81.19，-65.31]，Z=18.08，P＜0.00001），提示中药联合抗VEGF 减轻DME 远期效果优于单纯抗VEGF（图7）。

图7 治疗结束后2～3 个月较基线时CRT 平均变化Meta 分析森林图

2.4.3 复发率 共4 项研究[6,8,12,16]报道了DME 治疗结束后3 个月时复发率情况，各研究间具有同质性（P=0.53，I2=0%＜50%），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，中药联合抗VEGF 组与单纯抗VEGF组的复发效率比较，差异有统计学意义（RR=0.51，95%CI[0.33，0.77]，Z=3.17，P=0.002），提示中药联合抗VEGF 治疗DME 的远期临床疗效较单纯抗VEGF 稳定（图8）。

图8 治疗结束后3 个月时复发率的Meta 分析森林图

2.4.4 不良事件 10 个研究[6-11,15-17,19]描述了不良反应事件。除外因玻璃体腔注射导致的结膜下出血和一过性高眼压外，治疗过程中所有患者均未出现与药物有关的全身不良反应。

2.4.5 发表偏倚分析 治疗前后BCVA 平均变化（图9）的研究存在发表偏倚（P=0.018＜0.05），并用剪补法以随机效应模型，采用Linear 法经过2 次迭代（diff=0 终止）估计缺失的研究数目，结果为0，数据不变，较稳定。治疗前后CRT 平均变化（图10）的研究没有发表偏倚（P=0.164＞0.05）。

图9 治疗前后BCVA 平均变化的漏斗图

图10 治疗前后CRT 平均变化的漏斗图

3 讨论

糖尿病属于中医“消渴”病的范畴，所引起的视网膜病变属于“视瞻昏渺”“云雾移睛”“血灌瞳神”“暴盲”等范畴。主要范畴涉及气虚、阴虚、阳虚、血虚、血瘀、气滞。五脏涉及肝、脾、肺、肾，六腑涉及胃，少数有肝火、胃火等[20-22]。慢性炎症在DR 早期缺血缺氧性病变中起着重要作用，并导致进行性不可逆缺血缺氧的发展，引起特征性微血管变化[23]。氧化应激以及炎症都会使机体产生VEGF，VEGF 升高可导致蛋白激酶C 的活化[24-25]，蛋白激酶C 的活化可增加Cx43、ZO-1 和OCCLUDIN 的磷酸化，从而促进血管通透性增加，进一步导致细胞凋亡[26]。纳入的研究中药方均以益气养阴、健脾养肾、活血化瘀利水作为治疗DME 的原则。单纯抗VEGF 只能短期降低玻璃体腔VEGF，但不能从根本上解决问题，联合中药能改善眼底微循环，促进水肿、出血及渗出吸收，提高视网膜功能。联合使用中药能减少玻璃体腔注射抗VEGF 的次数，减轻患者的经济负担，社会收益大。

本研究比较了中药联合抗VEGF 与单纯使用抗VEGF 对DME 治疗的有效性及安全性。研究结果表明，中药联合抗VEGF 治疗DME 比单纯使用抗VEGF 在复发率、远期疗效、提高BCVA、降低CRT方面有明显改善。有10 项研究描述了中药无明显不良反应。治疗前后CRT 平均变化的漏斗图显示本研究不存在发表偏倚，但治疗前后BCVA 平均变化的漏斗图显示本研究存在发表偏倚，Egger's 检验结果提示存在发表偏倚，进一步使用剪补法，提示分析结果较稳定。因此，本研究结论是可靠的。

本研究主要存在以下不足之处：（1）样本量小，虽然已进行了全面的检索，但符合纳入标准的研究较少，部分结局指标报告更少，在将来的研究中有加大样本量的必要。（2）原始研究质量不高，纳入的研究风险偏倚评估结果不佳，质量偏低，可能影响到本研究结论的可靠性。在将来的研究中，临床研究的质量需进一步提高，为中药治疗DME 的疗效提供更可靠依据。（3）纳入研究的结果观测时间点不一致，可能影响到本结论的可靠性。

综上所述，本Meta 分析基于当前的研究结果表明，中药联合抗VEGF 治疗DME 比单纯抗VEGF治疗具有复发率低、远期有效率高、提高BCVA 和降低CRT 等优势，无明显不良反应。基于现有研究的局限性，本研究结论仍需开展大样本、多中心、高质量的RCT 研究予以证实。