中西医结合治疗Axenfeld-Rieger 综合征1 例

龙思羽，孙琬钰，李满，王影

1 临床资料

患儿，马某，女，8 岁。2 岁时发现视力差，在外院诊断为“双眼青光眼”，给予布林佐胺滴眼液、布林佐胺噻吗洛尔滴眼液、拉坦前列素滴眼液等眼药水降眼压治疗。眼压控制不佳，双眼眼压在30～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）波动，于2019 年7 月24 日来中国中医科学院眼科医院就诊。眼部检查：视力，右眼0.5，左眼0.8，双眼球结膜无明显充血，角膜后胚胎环，前房中等深度，右眼可见鼻侧两个类圆形虹膜裂孔，瞳孔右外下方异位，左眼瞳孔中等散大，向颞下方异位。双眼虹膜萎缩薄变，周边部分虹膜前粘连（图1）。双眼晶状体透明，玻璃体清，眼底视盘界清色淡红，杯盘比（C/D），右眼约0.5，左眼约0.8，双眼黄斑中心凹反光存在，周边视网膜未见明显病理改变（图2）。眼压：右眼35.5 mm Hg,左眼27.7 mm Hg。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）：双眼不同程度的虹膜薄变、前粘连，周边前房消失，虹膜至房角表面可见膜样反光（图3）。双眼视神经纤维层萎缩变薄。视野（Humphrey 视野计，30-2）：右眼近管状视野（MD-19.16 dB，PSD 7.73 dB）；左眼视野上方楔形视野缺损（MD-8.96dB，PSD3.29dB）。视觉诱发电位：右眼P100 峰潜时在低，高SF 延迟，振幅在高SF 降低；左眼P100 峰潜时在低、高SF 延迟，振幅未见明显异常。角膜内皮镜：右眼2462 个/mm2，左眼3016 个/mm2，形态正常。全身检查：智商正常，精神状态可。上唇轻度退缩，牙齿发育不良，上中切恒牙缺失。肚脐皱褶隆起（图4）。家族史：父母健在，否认青光眼等疾病相关家族史，否认其他遗传疾病史。西医诊断：（1）Axenfeld-Rieger（AR）综合症；（2）双眼视神经萎缩；（3）双眼继发性青光眼。中医诊断：双眼青盲（肝肾不足）。治疗：布林佐胺噻吗洛尔滴眼液，2 次/日、拉坦前列素滴眼液，1 次/晚。配合针刺治疗，选穴百会、攒竹、鱼腰、承泣、天枢、关元、中脘、足三里、阳陵泉、申脉、太冲、曲池等，每次留针30 min，每周3 次。治疗2 个月后，视力同前无变化，双眼部检查情况同前。右眼眼压波动在11～30 mm Hg，左眼波动在6～20 mm Hg，针刺后眼压有降低。患者于2019年9月25 日出院，测眼压，右眼12.7 mm Hg，左眼6.8mmHg。2019年10月行双眼小梁切除术，术后第2 d测量双眼眼压8mmHg，给予常规术后治疗。术后未予降眼压眼药治疗，数个月后眼压波动在8～25 mm Hg 左右。2020 年4 月11 日测量眼压：右眼11 mm Hg；左眼12 mm Hg。

2 讨论

Axenfeld-Rieger 综合症（axenfeld-rieger syndrome，ARS）是指双眼发育性缺陷，伴有或不伴有全身发育异常的一组发育性染色体遗传性疾病，多为显性遗传，但也有散发病例的报道。1920 年Axenfeld 报告1 例患者在近角膜缘处有一条凸起的白线，并有组织条带自虹膜周边部延伸至此白线上。Axenfeld 称之为角膜后胚胎环。20 世纪30 年代中期Rieger 报告了类似患者，但虹膜上还有瞳孔异位、虹膜萎缩及孔洞形成等其他表现。除此之外，牙齿和面骨的发育不良、先天性心脏缺损也常有合并。本例患者除眼部异常外，亦同时合并了面部、肚脐等一系列发育异常表现。有研究认为其发病机制为从神经嵴细胞演变而来的眼前节组织在妊娠末期发育停止，导致虹膜和前房角原始内皮细胞层的不正常的停滞和房水排出结构的变异[1]。而本病超过50%的患者可以合并青光眼的发生[2]。此类青光眼常很难控制，而导致明显的视神经的损害和视力的减退。虽然患者眼底检查示左眼杯盘比大于右眼，但右眼视野损伤更重，考虑为右眼眼压控制较差，黄斑区血管密度较低所致，与眼压升高引发的视网膜、脉络膜和球后循环血流动力学障碍相关。有学者通过多变量分析发现[3]，相较视神经纤维层平均厚度和结构的改变，黄斑区血管密度下降与晚期青光眼视野损害关系更为密切，可见杯盘比并非判断视野损害的唯一标准。在治疗上，原则使用抑制房水生成的药物如碳酸酐酶抑制剂具有疗效，肾上腺素亦可能具有一定疗效。激光术在本病的治疗中疗效甚微，小梁网滤过术对于低年龄患者治疗效果较差，而本病患者往往是儿童，Luntz[4]报道6 只眼中仅2 只眼通过小梁切除术控制了眼压，对于滤过性手术失败者，使得睫状体冷冻术作为下一步治疗选择的几率增加[1]。

图1 患儿马某双眼前节图。1A 右眼鼻侧两个圆形虹膜裂孔，瞳孔右外下方异位；1B 左眼瞳孔中等散大，向颞下方异位

图2 患儿马某双眼眼底图。2A 右眼视盘边清色正，C/D 约0.5；2B 左眼视盘边清色淡白，C/D 约0.8

图3 患儿马某前节OCT 图。3A 右眼虹膜薄变；3B 左眼周边虹膜前粘连；3C 右眼虹膜根部表面膜样物延伸至房角

图4 患儿马某全身器官发育异常表现。4A 上中切牙（恒牙）缺失；4B 肚脐皱褶隆起

本例患者因继发青光眼，降眼压药物控制不良就诊，在初期点用布林佐胺噻吗洛尔眼药水及拉坦前列素眼药水基础上，联合针刺治疗，选穴以天枢、足三里、阳陵泉等健脾利水为主，眼压出现下降，但在一些外界因素刺激下时有升高，时眼压下降到6～7mmHg，感冒、情绪激动或睡眠不佳时眼压又骤升至30 mm Hg，而且数日之内时有反复。病理性的眼压增高是ARS的主要危险因素，视神经萎缩和视野损害程度与眼压升高水平和视神经对压力的耐受性息息相关。在房水的生成和排出方面，有学者[5]认为，针刺可能通过调节交感神经兴奋性，减少房水生成，调节小梁网，松弛平滑肌，增加房水排出和提高血浆β-内啡肽浓度，从而引起眼压下降。多项高质量随机对照试验[6-9]表明，对于青光眼视神经萎缩患者，相比使用眼药水控制眼压，针刺能减小昼夜眼压波动幅度，具有更明显的视神经保护作用。动物实验证实，针刺可以减少视网膜中一氧化氮和谷氨酸的含量[10]，减弱丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）下游信号分子MAPK-9 的表达[11]，激活脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信号通路[12]，减轻视网膜、视神经结构超微损伤，从而增加神经轴突存活率。ARS 继发眼压升高是因为FOXC1 和PITX2 基因变异，导致眼前段发育异常，主要为小梁网组织解剖异常[13]。针刺降眼压的作用机制除上述之外是否有其他作用靶点的可能性有待研究。虽然本例患儿眼压时有下降，但眼压波动范围较大，针刺作用不持久，为避免眼压对视神经的进一步损伤，最终仍建议其手术治疗。另外，本病患儿除需要关注眼压治疗外，垂体、牙齿及泌尿生殖系统也是需要关注的。