温肾逍遥汤对围绝经期干眼患者泪液分泌功能及性激素水平的影响

杨华，高健生，李华，尹连荣

干眼是以泪膜失衡和伴随的眼部症状为特征的多因素眼表疾病，泪膜不稳定和高渗透性，眼表炎症和损伤以及感觉神经异常在发病机制中起重要作用[1]。随着社会高速发展，人们的生活和工作方式发生了巨大的变化，女性在职场和家庭中面临更大的压力，围绝经期女性的不适症状更加突出。国内研究[2]表明，干眼在围绝经女性中的发病率为38.5%。围绝经期女性处于卵巢功能衰退、性激素水平下降、内分泌紊乱的特殊阶段，她们不但表现为头痛、眩晕、心悸、疲乏、失眠或忧郁健忘、烘热汗出、烦躁易怒等全身症状，还伴随着眼部干涩、畏光、烧灼感、异物感等干眼症状，生活工作均受到严重影响。中医治疗围绝经期干眼有其独特的优势，以病因病机确立治则治法，不仅能够改善眼部干涩等眼部症状，还能够缓解围绝经期全身症状。本研究旨在通过观察温肾逍遥汤对围绝经期干眼患者泪液分泌功能及性激素水平的影响，为临床治疗围绝经期干眼提供更多的选择。

1 对象和方法

1.1 研究对象

纳入2013 年3 月—2016 年6 月在中国中医科学院眼科医院门诊就诊的围绝经期女性干眼患者60 例（120 只眼），采用随机对照双盲法，将符合纳入标准的患者随机分为治疗组、对照组各30 例（60 只眼）。年龄最小41 岁，最大55 岁，平均（50.47±4.42）岁。2 组患者的年龄、性别差异无统计学差异（P>0.05)。本课题已通过中国中医科学院眼科医院伦理委员会审查（批号：YKEC-KT-2014-005）。

1.2 诊断标准

干眼诊断标准：参考中华医学会眼科学分会角膜病学组制定的干眼临床诊疗专家共识（2013）[3]。（1）有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动的主观症状之一；（2）泪膜破裂时间（break-up time，BUT）≤5 s 或泪液分泌试验（schirmer I test，SIT）≤5 mm/5 min；（3）5 s ＜BUT ≤10 s 或5 mm/5 min ＜Schirmer I 试验≤10 mm/5 min，同时有角膜荧光素染色（corneal fluorescent staining，FL）阳性。符合（1）及（2）（3）两项中的一项即可确诊。

围绝经期诊断标准：参考全国高等学校教材《妇产科学》（第七版）[4]制定。（1）年龄40～55 周岁妇女；（2）月经紊乱3 个月以上或停经1 年以内；（3）10IU/ml＜卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）＜40 IU/ml；（4）出现不同程度的血管舒缩症状（如潮热、盗汗等）；（5）改良Kupperman 评分总分大于6 分。

1.3 纳入标准、排除标准、中止脱落标准

纳入标准：（1）符合干眼诊断标准；（2）符合围绝经期诊断标准；（3）愿意接受观察并且配合进行围绝经期干眼诊治者；（4）观察期内未接受其他治疗者。

排除标准：（1）结膜瘢痕化患者；（2）干燥综合征患者；（3）严重睑板腺炎患者；（4）围绝经期妇女伴有情绪障碍；患有严重心、肝、肾、造血系统疾病；（5）近3 个月使用过性激素者。

中止脱落标准：（1）治疗期间出现全身严重不良反应，不宜继续接受试验者；（2）受试者依从性差，无法判断疗效；（3）自动退出临床研究者。

1.4 治疗方法

治疗组：服用温肾逍遥汤免煎颗粒（巴戟天10 g、淫羊藿10 g、当归10 g、白芍10 g、知母10 g、柴胡6 g、山栀子10 g、白术10 g、茯苓10 g、甘草6 g）口服，每日2 次，每次1 袋。灭菌用水（装于氯霉素空瓶）滴眼每日3 次，每次1 滴。

对照组：服用安慰剂免煎颗粒，与治疗组免煎颗粒外观、气味、色泽均一致，口服，每日2 次，每次1 袋。聚乙二醇滴眼液（美国ALCON 装于氯霉素空瓶）滴眼每日3 次，每次1 滴。

连续治疗28 d 为1 个疗程。两组患者均治疗1 个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 眼部症状积分 以常见症状眼干涩、视物疲劳、白睛红赤为主要记分项目。（1）眼干涩：0 分，无；2 分，偶有干涩；4 分，常有干涩不爽；6 分，干涩难忍。（2）视物疲劳：0 分，无；2 分，视物易疲劳；4 分，视物持续时间明显缩短；6 分，眼睑时欲垂闭，不能视物。（3）白睛红赤：0 分，无；1 分，白睛微红；2 分，白睛红赤；3 分，白睛赤肿。

1.5.2 全身症状 改良Kupperman 评分得分表[5]，症状程度（0～3 分四个级别）：0 分，无症状；1 分，偶有症状；2 分，症状持续；3 分，症状影响生活。评分方法是用基本分乘以程度评分，各项症状评分相加之和为总分。计算Kupperman 评分指数（KI 值），计算KI 改善值。KI 改善值=治疗后KI 值-治疗前KI 值，进行组间KI 改善值比较。

1.5.3 干眼相关指标（1）BUT：采用荧光素钠检测试纸对患者的角膜进行染色，在裂隙灯下观察泪膜的破裂时间，嘱患者闭眼，然后从睁眼开始计时到出现第1 个角膜表面破裂斑的时间，测3 次取平均值，正常值＞10 s。（2）SIT：不使用表麻药滴眼，将泪液分泌试纸置入颞下结膜囊，避免与角膜接触，5 min 后记录试纸湿润长度，正常值为＞10 mm。（3）FL 评分：使用荧光素试纸条，钴蓝滤光片下观察。根据评分标准计算分值。记录方法[3]：角膜分为鼻上、颞上、鼻下、颞下4 个象限，每一象限分别评分，累加4 个象限分数即为总分，总分最高为12 分。无点状染色为0 分；1～30 个点状染色为1 分；＞30 个点状染色但染色未融合为2 分；出现角膜点状染色融合、丝状物及溃疡等为3 分。

1.5.4 性激素水平 空腹12 h 取前臂静脉血，取血时间上午8：00～10:00，分离血清检测外周血中雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone,FSH)、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、睾酮（testosterone，T）。

1.6 安全性评价

记录不良反应的时间、持续时间、症状、程度、转归及处理措施；于治疗前和治疗结束进行血常规、肾功能检查。并进行安全性评价。

1.7 疗效判定标准

参照国家中医药管理局颁发的《中医病证诊断疗效标准·神水将枯》[6]制定，（1）显效：治疗后症状消失、SIT＞10 mm/5 min、BUT＞10 s、FL（-）。（2）好转：治疗后症状减轻或部分症状消失，SIT 测定泪液分泌量较前增加≥30%，BUT 较前延长≥30%，FL 评定为1～2 分；（3）无效：治疗后症状无改善、SIT 测定泪液分泌量未增加、BUT 无变化，FL 评分无变化。有效率=（显效数+有效数）/总例数×100%。

1.8 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组内比较采用配对t 检验，组间比较采用成组t 检验。计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总有效率比较

治疗组为86.67%；对照组为60.00%，治疗组优于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.963，P=0.030）（表1）。

表1 2 组患者治疗有效率比较[例（%），n=30]

2.2 症状积分比较

治疗前，2 组比较，差异无统计学差异（P>0.05）。治疗后组间比较，差异有统计学意义（t=2.286，P=0.026）；治疗前后比较，2 组差异均有统计学意义（t治疗组=5.475，t对照组=7.906，均P=0.000）（表2）。

表2 2 组患者眼部体征指标比较（，n=30）

表2 2 组患者眼部体征指标比较（，n=30）

注：* 与本组治疗前比较，P＜0.05；# 与对照组治疗后比较，P＜0.05；SIT 泪液分泌试验；BUT 泪膜破裂时间；FL 角膜荧光素染色

2.3 全身症状指标比较

治疗前，2 组比较，差异无统计学差异（P>0.05）。治疗后组间KI 改善值比较，治疗组（8.33±7.68）高于对照组（4.46±6.31），差异有统计学意义（t=2.129，P=0.038）。

2.4 干眼相关指标比较

治疗前，2 组患者BUT、SIT、FL 评分比较，差异无统计学差异（P>0.05）。

BUT：治疗后组间比较，有统计学意义（t=-3.017，P=0.003）。治疗前后比较，治疗组和对照组均较前增加，差异均有统计学意义（t治疗组=-9.323，t对照组=-4.752，均P=0.000）（表2）。

SIT：治疗后组间比较，有统计学意义（t=-2.680，P=0.008）。治疗前后比较，治疗组和对照组均较前增加，差异均有统计学意义（t治疗组=-10.554，t对照组=-5.185，均P=0.000）（表2）。

FL：治疗后组间比较，治疗组优于对照组，有统计学意义（t=4.933，P=0.000）。治疗前后比较，治疗前后比较，2 组积分均较前明显减少，差异均有统计学意义（t治疗组=18.416，t对照组=13.218，均P=0.000）（表2）。

2.5 性激素水平比较

治疗前，2 组比较，性激素指标（E2、FSH、LH、T）差异均无统计学差异（P>0.05）。治疗后组间比较，E2 差异有统计学意义（t=2.298，P=0.044），而FSH、LH、T 比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前后组内比较，除治疗组E2 有统计学意义（t=2.577，P＝0.028）外，其他组各指标差异均无统计学意义（表3）。

表3 2 组患者性激素水平比较（，n=30）

表3 2 组患者性激素水平比较（，n=30）

注：* 与本组治疗前比较，P＜0.05；# 与对照组治疗后比较，P＜0.05；FSH 卵泡刺激素；LH 促黄体生成素；E2 雌二醇；T 睾酮

3 讨论

围绝经期干眼的因素众多，炎症反应、结膜上皮细胞的凋亡、眼表的改变、性激素水平的下降是主要因素，西医对围绝经期干眼的治疗主要应用局部对症治疗及激素替代疗法，局部对症治疗如人工泪液、激素及免疫抑制剂、非甾体类抗炎药或湿房镜、泪道栓塞等治疗，这种治疗不能针对病因治疗，激素替代疗法为一种病因治疗，刘香琼等［7］应用加尼尔雌醇口服联合润舒滴眼液治疗围绝经期干眼效果较好。张素红等［8］报道戊酸雌二醇加用安宫黄体酮口服联合聚乙二醇滴眼液治疗本病3 周后有效率93.6%，佟锦等［9］使用雌孕激素复方制剂戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片治疗总有效率为84.4%。但这种疗法长期使用会有增加静脉血栓栓塞性疾病、子宫内膜癌、乳腺癌的风险［10］，其利弊及效果均存在争议。

干眼属中医“白涩症”范畴。围绝经期综合征的临床症状表现可归为“脏燥”范畴。中医学认为，围绝经期出现的一系列临床表现多由肾气不足，天癸衰少，以致阴阳平衡失调，引起心、肝、脾、肾等脏腑功能紊乱所致。

目前文献报道围绝经期干眼的中医治法主要有滋补肝肾法、疏肝解郁法、温阳补阴法。徐艳等［11］用左归饮加减联合玻璃酸钠滴眼液治疗本病。赵素琴［12］应用六味地黄丸加巴戟天、女贞子、密蒙花、菊花、枸杞子治疗围绝经期干眼，并能降低血清LH、FSH，升高E2 水平。杨雪艳等[13]应用杞菊地黄口服液联合超声雾化治疗本病，并认为围绝经期干眼与性激素水平相关，杞菊地黄口服液能够补益肝肾、生津润目，有助于平衡体内性激素水平。于静等[14]采用葆青汤治疗63 例围绝经期干眼患者，该方由二仙汤合小柴胡汤合甘麦大枣汤组成，总有效率92.1%，陈卫芳等[15]采用杞菊地黄丸口服辅助玻璃酸钠治疗本病，总有效率92%。张钦等[16]应用润明颗粒，宋艳等[17]应用补精益髓方结合针刺治疗围绝经期干眼，疗效均优于人工泪液对照组。

首都国医名师高健生认为，围绝经期干眼的病机为肾气日衰，天癸将竭，冲任亏虚，肾的阴阳易于失调。肾阴虚不足以涵养肝木，使肝肾阴虚，内生虚热上扰，眼目津液亏损；肾阳虚则不能温煦脾阳，气化无权，津液不能上承输布于目。此外，围绝经期女性多伴有情志不舒，肝郁日久化火，气火上逆，灼伤津液而至目涩。辨证为阳虚阴亏、冲任失调、肝旺脾弱。治法为温肾滋阴、调理冲任、清肝和脾，以此治法拟温肾逍遥汤治疗围绝经期干眼。方中淫羊藿补肾壮阳、祛风除湿、强筋健骨；巴戟天补肾助阳、祛风除湿，二者温肾阳，补肾精、调理冲任为君药。当归补血又能行血；白芍养血柔肝，敛阴收汗；知母滋肾阴、退骨蒸，泻妄动之相火，抑制壮阳药辛温之性平调阴阳，又兼有补肾阴之功效，三药养血滋阴，降火润目为臣药。柴胡、山栀疏肝解郁、清泄肝火；白术健脾益气，燥湿利水，止汗；茯苓渗湿利水，健脾和胃，宁心安神，四药共为佐药以清肝和脾。甘草缓急又调和诸药为使药。本研究结果表明，温肾逍遥汤在延长围绝经期干眼女性的泪膜破裂时间、增加Schirmer I数值，减少角膜荧光素染色分值、改善眼部不适症状及围绝经期全身症状方面均优于对照组。

本研究观察了围绝经期干眼患者的性激素水平，围绝经期女性卵巢的功能逐渐衰退，卵巢分泌雌激素功能逐渐减退，包括雌酮（estrone，E1）、E2 及雌三醇（estradiol，E3），FSH 和LH 在垂体中合成，促进卵泡发育、成熟，并调节性腺激素分泌。E2 浓度降低，致使下丘脑一垂体一卵巢轴的功能代偿性增强，FSH 和LH 分泌加速，以FSH 更明显，同时睾酮和雄烯二酮大量转化为雌二醇和雌酮，导致内源性雄激素减少。有研究表明[18]更年期性激素水平，如雌激素、雄激素、孕激素等均有明显的下降趋势，与干眼症的发病年龄呈正相关。同时研究发现在泪腺、睑板腺及眼表组织中能够找到性激素受体[19]，雌激素下降会导致睑板腺分泌脂质减少[20]、泪液分泌减少[21]、同时可能引起眼表的炎症反应[22]，另一方面，雄激素减少还会导致结膜杯状细胞的凋亡[23]，泪腺上皮细胞萎缩，泪液分泌减少，黏蛋白减少，同时还会导致睑板腺功能障碍[24]。本研究结果并没有发现围绝经期患者雄激素减少，且患者服用温肾逍遥汤后雄激素水平变化没有统计学意义，但雌激素水平升高，而对照组雌激素水平变化无统计学意义，说明该方能改善雌激素水平，可能有利于缓解干眼及围绝经期全身症状。但目前性激素和干眼的关系还存在争议，有研究表明[25]雌激素可能会导致泪腺的退行性变，使泪液分泌量减少。Suzuki 等[26]发现雌二醇可刺激多种炎症前因子和基质金属蛋白酶基因的表达，在眼表炎性反应中起重要作用。Ahmed AlAwlaqi 等[27]临床研究表明雌激素或雌激素与孕激素高压试验（high-pressure test，HPT）治疗并没有减少绝经后妇女的干眼症状，相反，长时间的HPT 治疗会增加干眼的风险。可见，性激素与干眼的相关性还需要在今后的大样本研究工作中进一步证实。