补肾健脾化浊汤辅助治疗慢性肾功能衰竭临床疗效及其对血清肾纤维化指标的影响

吕学爱，张鹏，王丽雅

泰安市中心医院，山东泰安271000

慢性肾功能衰竭（CRF）是肾小球滤过率下降导致的结果，其主要特征是代谢废物堆积，血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）升高，血红蛋白（Hb）和白蛋白（ALB）下降［1］。肾纤维化是导致CRF进展的病理学基础，表现为正常肾单位被破坏，细胞外基质（ECM）过度生成，大量成纤维细胞、肌成纤维细胞增生，肾小球硬化和肾间质纤维化［2］。纤维连接蛋白（FN）是ECM的成分之一，是由活化的成纤维细胞分泌的蛋白质。FN可进一步激活炎症细胞，最终促使肾间质纤维化［3］。研究显示，诸多细胞因子参与了促纤维化与抗纤维化的过程，转化生长因子β1（TGF-β1）是肾纤维化的中枢因子，可导致ECM集聚及肾脏慢性损伤，是公认的促纤维化因子［4］；而骨形蛋白7（BMP-7）是重要的抗纤维化因子［5］。中医治疗CRF是从整体出发，辨证论治，在改善临床症状、延缓肾病进展、改善患者生活质量方面具有较大的优势。CRF在中医属“水肿”“关格”“虚劳”等病范畴，病机极为复杂，气血阴阳俱虚基础之上兼有瘀血、浊毒，标本错杂。补肾健脾化浊汤是以六味地黄丸化裁，辅以四物汤，根据原发病和并发症辩证后加减而成。我们前期应用补肾健脾化浊汤治疗脾肾亏虚兼湿浊血瘀证的CRF患者，在控制肌酐水平、改善症状方面已获得一定成效，患者评价良好，耐受性高，依从性强［6］。基于失代偿期CRF患者治疗手段有限、快速进展至终末期社会成本高、患者负担重，本研究对此类患者采取补肾健脾化浊汤治疗，观察其临床疗效及对肾纤维化的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年12月—2018年12月我院收治的70例CRF失代偿期（CKD 3～4期）患者，男39例、女31例，年龄18～70（40.76±11.32）岁，病程12～72个月。均符合2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）《慢性肾脏病临床实践指南》［7］中对CKD的诊断、分期标准及《内科学》（第7版）关于CRF的诊断、分期标准。中医症候符合《中药新药临床研究指导原则》中脾肾亏虚兼有湿浊、血瘀证的诊断标准。主症：倦怠乏力、腰膝酸软、气短懒言、脘腹胀满、食少纳呆。次症：恶心呕吐、肢体困重或麻木，大便秘结，舌暗淡，苔腻，脉沉细或涩。排除标准：接受过肾脏替代治疗，如血液透析、腹膜透析或肾移植；急性肾功能衰竭或存在急性加重因素；存在肝硬化、肺纤维化、肿瘤等可能影响结果的疾病；中药过敏或依从性差；妊娠或哺乳期患者。将患者随机分为治疗组和对照组各35例，两组性别、年龄、病程具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均给予基础治疗：①健康教育：注意休息，避免疲劳、饮酒等加重肾功能恶化的因素；②饮食治疗：低盐优质低蛋白饮食，口服复方α酮酸；③治疗原发疾病：控制血压、血糖、血脂；④纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱；⑤其他西医对症治疗。治疗组在此基础上加用补肾健脾化浊汤。方药组成：大黄5 g，黄芪30 g，丹参10 g，白术15 g，白芍15 g，茯苓20 g，黄连10 g，枸杞15 g，生地20 g，何首乌12 g，山药15 g，川芎15 g，当归10 g。水煎至200 mL，分早晚两次餐后温服，每日1剂，疗程12周。

1.3 中医症候积分评价 治疗前及治疗12周后进行中医症候积分评价。评价主症：倦怠乏力、腰膝酸软、气短懒言、脘腹胀满、食少纳呆；次症：恶心呕吐、肢体困重、肢体麻木、舌暗淡苔腻可伴齿痕、脉沉细或涩。按照无、轻、中、重度依次计为0、2、4、6分。

1.4 临床疗效评价 参照《中药新药临床研究指导原则》。显效：临床症状显著改善，中医症候积分减分率30%～<70%，Scr降低≥15%；有效：临床症状有所改善，中医症候积分减分率≥30%，Scr降低≥10%；无效：临床症状无改善或加重，中医症候积分减分率<30%，Scr无降低或升高。中医症候积分减分率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%，临床总有效率=（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.5 血清肾功能指标及肾纤维化指标检测 治疗前及治疗12周后，留取患者清晨空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，使用全自动生化分析仪检测Scr、BUN、ALB，全自动血细胞分析仪检测Hb；ELISA法检测TGF-β1、BMP-7、FN。试剂由深圳晶美生物技术有限公司提供，严格按照按说明书操作。

1.6 统计学方法 采用SPSS25.0统计软件。计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内两两比较釆用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组显效23例，有效9例，无效3例，临床总有效率91.43%；对照组分别为15、9、11例，临床总有效率68.57%。治疗组临床总有效率高于对照组（P<0.01）。两组治疗前后中医症候积分比较见表1。

表1 两组治疗前后中医证候总积分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后中医证候总积分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

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2.2 两组治疗前后血清肾功能及肾纤维化指标比较 见表2。

表2 两组治疗前后血清Scr、BUN、Hb、ALB、TGF-β1、BMP-7、FN水平比较（±s）

表2 两组治疗前后血清Scr、BUN、Hb、ALB、TGF-β1、BMP-7、FN水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

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3 讨论

CRF的发病机制复杂，互相重叠，相互影响，其中肾纤维化是其发生的共同途径。肾纤维化主要特点是ECM的主要成分Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原、FN、LN及各种多糖成分在肾内过度沉积，导致正常组织结构破坏，肾小管及间质毛细血管减少、荒废，完整肾单位进行性减少，肾小球滤过率进行性下降，最终导致肾功能丧失［8］。肾纤维化过程受诸多细胞因子的调控，如TGF-β1通过TGF-β1/Smad信号通路调控肾脏纤维化，表现为刺激成纤维细胞并增加ECM的合成，通过抑制基质蛋白蛋白酶（MMP）的活性而抑制ECM降解，刺激肾小管上皮细胞转分化为分泌ECM的肌成纤维细胞［9］。与TGF-β1相反，BMP-7在肾脏纤维化中起抑制作用。BMP-7在肾脏等多种器官组织表达，其抗肾纤维化机制包括：①TGF-β1可抑制肾小管上皮细胞形成，促进肾小管上皮细胞—间充质细胞转化（EMT），而BMP-7则促使间充质向肾小管上皮细胞的转化，即EMT的反向过程MET［10］；②BMP-7负性影响TGF-β1参与调节的主要信号通路即TGF-β1/Smad途径［11］；③TGF-β1可以诱导细胞生长停滞和（或）凋亡，包括肾小管上皮细胞、内皮细胞，而BMP-7则可抑制肾小管上皮细胞、内皮细胞凋亡［12］；④BMP-7诱导ECM降解，通过增加MMP-2的表达发挥诱导降解作用［13］；⑤BMP-7通过减少多种促炎症因子表达、抑制炎症反应而抑制炎症反应参与的肾脏纤维化过程。

中医理论认为，脾肾亏虚兼湿浊血瘀证型的病机为虚证，以脾肾气虚多见，标实则以水湿、浊毒、瘀血为重。肾主水，肾气蒸腾气化水液，主一身之水液的运行布散，肾气亏虚，水液运化失常，则水湿积聚成痰。水湿停积，则气血运行不畅，气虚则无力推动，两者相互影响，导致营血虚滞发为瘀血。脾肾亏虚无力推动，水湿、瘀血停聚，则糟粕传化受阻，久而成浊毒。治则当以补肾健脾为主，佐以活血化瘀、渗湿化浊。

研究表明，中药治疗在缓解非透析CRF患者临床症状、延缓肾功能进展、推迟肾脏替代治疗时间、改善患者生活质量等方面取得了较好的效果［14-15］，且治疗费用较低、不良反应少，CRF患者尤其非透析患者容易接受，在CRF治疗中具有明显的优势。补肾健脾化浊汤是以六味地黄丸化裁，辅以四物汤，其中六味地黄丸是宋代钱乙《小儿药证直诀》中的补肾名方，四物汤是宋代《太平惠民和剂局方》中的补血名方。补肾健脾化浊汤具有益气健脾养阴补肾职之功，同时兼具通腑泄浊、活血化瘀、利水渗湿之效。黄芪具有益气健脾，益卫固表之功，为补益中气之良药，白术为“脾脏补气健脾第一要药”，二药合用大补脾气，补后天以养先天。何首乌归肝、肾经，其味甘、温，相较于生首乌制首乌补益精血固肾乌须之功效更强。上三味为君药补肾益精，健脾益气，精充则化气有源，气足则化精有度。枸杞、白芍归肝、脾、肾经，能够养血敛阴，滋补肝肾肝肾得养则营血得以生化；当归为补血之要剂，其性辛温行通，兼具活血行气之功。三药合用在补益基础之上避免营血虚滞，补而不滞，补中寓通。山茱萸能够补肾益肝，收敛固涩，其性温而不燥，补而不峻，被称为平补阴阳之要药，且补益之中又具有封藏之功，能固肾止遗，防止元气虚脱；山药归肺、脾、肾经，为平补气阴之品；生地甘凉，能入营血而养阴生津，清虚热而除骨蒸。上药皆为臣，助君补益且使得补中有收、有清、有通。川芎为血中之气药，能散能行，善“下调经水，中开郁结，上行头目”，具有通达气血之功效；丹参可“破宿血、补新血”，善于治疗各种血瘀病症；茯苓利水渗湿，健脾、宁心，既可驱邪，又能扶正利水而不伤正，善于治疗各种水肿、小便不利。三药合用能够活血化瘀，利水消肿，气血充足水道通调则浊毒可除。大黄、黄连二药可通腑泄浊，清热解毒，凉血逐瘀，其性皆苦、寒以佐治药性，避免全方过于温燥，其通利之性强，佐助浊毒邪气从大便而出。上药皆为佐使，诸药合用，平调全方之药性，共助君臣之功。全方补肾健脾，平调阴阳，补中寓轻、寓收、寓通，兼具活血化瘀、化湿解毒之效。本研究结果显示，该方可纠正CRF失代偿期患者的贫血状态，维持ALB水平，同时降低ECM相关因子FN、肾纤维化相关因子TGF-β1水平，提高肾纤维化负调控因子BMP-7水平，能够显著改善CRF患者的临床症状及肾功能，提高西医治疗的临床效果，值得推广应用。