性早熟患儿促性腺激素释放激素类似物治疗中甲状腺功能的变化

蒋颖，顾威

南京医科大学附属儿童医院，南京210008

性早熟（CPP）是指男童9岁前、女童8岁前出现第二性征发育［1］。CPP的发病率为1/5 000～1/10 000［2］，且以女孩多见。目前治疗CPP的一线药物为促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），国内常用的GnRHa药物亮丙瑞林（LA）和曲普瑞林（TR）缓释剂，是分别将甘氨酸置换为D-亮氨酸和D-色氨酸的长效合成激素，其药效是天然GnRH的15～200倍［3］。CPP患儿经GnRHa治疗后，短期内可有效抑制性发育进程，延缓骨龄快速进展，并可提高预测成人身高。但GnRHa可导致雌激素水平下降，诱导自身免疫性甲状腺炎（AITD）的发生［4］；另外因GnRH自身具有强大的免疫作用［5］，GnRHa治疗时可能发生免疫紊乱，导致AITD的发生；因此GnRHa治疗过程中甲状腺功能的变化引起人们的关注。国内外对此研究结论不一［6-7］，目前的指南及诊疗共识关于GnRHa治疗的安全性评估中也未提及甲状腺功能监测。本研究通过观察CPP患儿GnRHa治疗前及治疗第4针、治疗第10～12针时的甲状腺功能变化情况，评估CPP患儿GnRHa治疗过程中是否需要进行甲状腺功能监测。

1 资料与方法

1.1 临床资料 随机选取南京医科大学附属儿童医院2019年12月—2020年8月就诊的32例CPP女童，年龄5～9（8.11±0.84）岁，纳入标准：符合2015版中枢性性早熟诊疗共识中CPP的临床诊断标准［1］；符合GnRHa治疗适应证。排除标准：由中枢神经系统疾病等其他原因引起的继发性CPP；治疗前和家族史有甲状腺功能异常；对GnRHa成分过敏或禁忌；中断治疗；治疗过程中加用生长激素。根据用药不同将患儿分为LA组13例和TR组19例，LA组13例，年龄（8.06±0.77）岁，病程（6.08±3.48）月，乳房Tanner分期Ⅱ期11例、Ⅲ期2例；TR组19例，年龄（8.15±0.90）岁，病程（5.00±3.51）月，乳房Tanner分期Ⅱ期13例、Ⅲ期6例。两组年龄、病程、乳房Tanner分期具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，由监护人签署知情同意书。

1.2 治疗方法 LA组采用注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球（北京博恩特药业有限公司）和注射用醋酸亮丙瑞林微球（武田药品工业株式会社），TR组采用注射用曲普瑞林［辉凌（德国）制药有限公司，规格3.75 mg］和注射用醋酸曲普瑞林（益普生生物技术公司，规格3.75 mg），每4周肌内注射或皮下注射1次。首次剂量3.75 mg，维持剂量80～100µg/kg，或采用通常剂量3.75 mg/次。为达到改善成年身高的目的，通常疗程不少于2年。治疗过程中观察患儿有无疲乏无力、心悸、出汗、手颤等甲状腺毒症表现，有无怕冷、反应迟钝、精神抑郁、表情淡漠、皮肤干燥、发凉、粗糙脱屑、颜面水肿等甲状腺功能减低的表现，若出现上述特征表现，且甲状腺激素水平出现异常者，及时停止GnRHa治疗。

1.3 甲状腺功能检查方法 于治疗前及治疗第4针、第10～12针中任意1针注射GnRHa后1 h，采集患儿空腹静脉血，应用化学发光免疫分析法测定游离三碘甲状原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）水平，计算FT3/FT4。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件。符合正态分布的计量数据以±s表示，治疗前后均数值比较采用配对样本t检验，两组间比较采用独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CPP患儿治疗前后甲状腺功能指标比较 见表1。患儿治疗第4针后FT3、TSH、FT3/FT4较治疗前降低，FT4较治疗前升高（P均<0.05）；治疗10～12针TSH、FT3/FT4较治疗前降低（P均<0.05），FT3、FT4无明显变化（P均>0.05）。

表1 CPP患儿GnRHa治疗前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比较（±s）

表1 CPP患儿GnRHa治疗前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比较（±s）

注：与治疗前相比，*P<0.05。

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2.2 LA组和TR组治疗前后甲状腺功能指标比较 见表2。治疗前及治疗第4针、第10～12针后两组间FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。LA组中，治疗第4针后FT4较治疗前升高，TSH、FT3/FT4较治疗前降低（P均<0.05）；治疗第10～12针后各指标与治疗前比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。TR组中，治疗第4针后FT3、TSH、FT3/FT4较治疗前降低（P均<0.05）；治疗第10～12针后FT3、FT4、FT3/FT4与治疗前比较差异均无统计学意义（P均>0.05），而TSH仍较治疗前降低（P<0.05）。

表2 LA组和TR组治疗前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比较（±s）

表2 LA组和TR组治疗前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比较（±s）

注：与同组治疗前相比，*P<0.05。

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3 讨论

GnRHa治疗儿童CPP的目标为抑制过早或过快的性发育，改善因骨龄提前而减损的成年身高。随着GnRHa的广泛使用，其相关不良反应日益引起重视，包括体质量指数（BMI）的增加及胰岛素抵抗［8］、高雄激素和多囊卵巢综合征（PCOS）的发生率增加［9］等，当GnRHa治疗导致雌激素水平下降或缺乏后，可引起肝脏脂代谢紊乱，血脂升高，导致肥胖，引起胰岛素抵抗［10］，而PCOS的发生也与肥胖、胰岛素抵抗及高雄激素息息相关。另外有研究发现，PCOS合并自身免疫性甲状腺炎的发生率显著高于正常人群［11］，考虑与胰岛素抵抗相关：当出现胰岛素抵抗时，增多的胰岛素可能通过胰岛素/胰岛素样生长因子信号轴对培养的甲状腺细胞发挥促有丝分裂作用，可能造成甲状腺增大和结节形成［12］；另外胰岛素抵抗也会加重炎症因子紊乱，进而引起AITD的发生［13］。

目前虽然有一些GnRHa诱导的甲状腺功能障碍的病例报道，但仅查阅到数篇关于GnRHa治疗引起儿童甲状腺功能变化的数据发表，且相关研究结论尚不一致，对于GnRHa治疗引起甲状腺功能变化以及治疗过程中是否需要甲状腺功能监测仍存在争议。MASSART等［6］回顾性分析了73例经GnRHa治疗40个月的特发性CPP患儿的甲状腺激素水平，结果显示，FT3、FT3/FT4较治疗前显著下降，但FT4、TSH较治疗前无明显差异；而NADERI等［7］的横断面研究则显示，70%以上接受GnRHa治疗的特发性CPP儿童甲状腺功能受损（尤其是亚临床甲状腺功能减退），出现TSH水平明显升高，甲状腺功能障碍的估计出现时间为12.37个月。本研究结果显示，CPP患儿GnRHa治疗第4针后FT3、TSH、FT3/FT4较治疗前降低，FT4较治疗前升高，治疗第10～12针后TSH、FT3/FT4较治疗前降低，FT3、FT4无明显变化，与文献结论均不相符。

TR和LA是目前国内常用的GnRHa药物，虽然二者化学结构不同，但临床应用时一般不做区分。然而有研究发现，LA和TR对FT3/FT4的影响具有显著差异，提示二者对甲状腺功能的作用机制不同。在使用LA治疗6个月后，FT3明显降低，FT4和TSH却无显著变化，导致FT3/FT4降低，由此推测LA可能抑制T4向T3转化，而这种转化主要发生在甲状腺外水平；在使用TR治疗期间，FT3低于治疗前，同时FT4也呈下降趋势，故FT3/FT4恒定一致，由此推测TR对FT3的抑制作用可能与TSH的稳定升高相关，表明TR治疗对甲状腺功能的影响较小［6］。但本文结果显示，LA与TR组间比较，治疗前及治疗第4针、第10～12针后的FT3、FT4、TSH、FT3/FT4均无统计学差异，表明两种药物对甲状腺功能的影响无明显差异。

本研究中，CPP患儿GnRHa治疗第4针时出现甲状腺功能的变化，考虑为GnRHa治疗后雌激素降低导致AITD的发生。研究证实，AITD的发生是因为Th1细胞占优势，致使Th1/Th2细胞失衡，引发异常的免疫应答［14］。雌激素参与Th1/Th2细胞平衡的调节［15］，对免疫系统具有双向调节作用，低剂量雌激素可促进免疫反应的发生，而高剂量雌激素则抑制免疫反应的作用。这种双向调节作用通过Th1/Th2细胞平衡调节来实现，故当低雌激素水平时可诱导Th1介导的AITD发生。另有研究表明，自身免疫性甲状腺炎可能在GnRHa治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症或CPP期间发生［16］，虽然目前大多数病例报告为成年女性，但这些病例在GnRHa治疗前均没有任何自身免疫性甲状腺疾病的背景，故仍具有参考意义。MARINA等［17］报道1例通过标准促性腺激素释放激素试验诊断为乳腺发育B2期和阴道出血的女童，出生6个月开始每月接受醋酸曲普瑞林治疗，后在8.5岁时确诊AITD。EYAL等［18］报道1例9岁CPP女童，经醋酸亮丙瑞林治疗8个月后，出现AITD。以上文献提示，GnRHa治疗与AITD的发生并非偶然。但本研究由于缺少甲状腺自身抗体检测以及甲状腺超声等检查，无法确认GnRHa治疗与AITD之间的关联。

值得一提的是，虽然CPP患儿GnRHa治疗第4针时观察到甲状腺功能的变化，但是FT3、FT4、TSH均处于正常范围，且治疗第10～12针后FT3、FT4、TSH均较第4针后有所改善，且第4针后出现1例FT4超出正常值范围、2例TSH超出正常值范围的病例在治疗第10～12针后又回到正常范围。此外，未发现治疗过程中患儿出现甲状腺毒症及甲状腺功能减退等临床表现。因此认为，在患儿甲状腺功能基本正常的情况下，没有必要在GnRHa给药期间频繁检查甲状腺功能，否则不仅造成医疗资源的过度浪费，也会给患者带来不必要的不适。我们建议，在开始GnRHa治疗前以及治疗1年时间内，可酌情检测甲状腺功能1～2次，包括甲状腺自身抗体监测。在存在甲状腺功能异常或抗体阳性的情况下，建议进行甲状腺功能监测和超声评估，以最大限度地降低发生甲状腺功能障碍的风险。