双抗联合短期康复治疗对急性脑梗死患者血液高凝状态的影响

刘小艳 李 煜 张 薇 王晓芳 李晓华

1）川北医学院第二临床学院 南充市中心医院，四川 南充 637000 2）中国人民解放军陆军第九五三医院，西藏 日喀则 857000

急性脑梗死是一种高致残率、高病死率的疾病，其中进展性脑梗死对机体神经功能影响较大，梗死发生6～72 h可导致完全瘫痪、失语，严重影响患者生命健康。脑梗死发病急促，发病人群也逐渐年轻化。随着医学技术和方法不断进步，更多的脑血管病危险因素被发现［1-2］。血液高凝状态是导致急性脑梗死重要病理基础，及时纠正患者血液高凝状态，有利于减轻病情对神经的影响，从而降低致残率，提升患者生活质量［3-6］。药物配合康复治疗方案可显著改善急性脑梗死患者血流动力学、血液高凝状态和肢体运动，但具体机制尚在探讨中。

血管堵塞是急性脑梗死的核心环节，血管粥样硬化造成管腔狭窄、闭塞或血环形成。动脉硬化主要分布在大、中型动脉，血管狭窄后斑块内新生血管破裂，在血管内继发形成血肿，斑块体积逐渐增加和隆起，导致管腔闭塞，使得血液处于高凝状态，进而脑部血氧供给减少［7］，导致急性脑梗死。脑部血流减少，脑组织和细胞发生不可逆性损伤，出现脑梗死，其主要病理生理过程是缺血后机体出现级联反应，与缺血的神经细胞内钙超载和炎症介质关系密切。

目前治疗急性脑梗死的方法有动静脉溶栓、改善循环、抗血小板聚集和神经保护等。大多数治疗方案是对症治疗，不能全面作用于脑缺血组织，不能达到很好的改善循环和神经保护效果。阿司匹林及氯吡格雷是临床常用的双抗血小板方案，在解除血液高凝状态上的作用受到肯定［4-7］。阿司匹林主要通过抑制人体中的血小板黏附、聚集，使环氧合酶多肽链第529 位点的丝氮酸残基发生乙酰化，从而失活［8］，进而阻断下游的级联反应，发挥抗凝集作用。阿司匹林是临床上唯一一个具有一级和二级预防循证医学证据的抗血小板药，其推荐的二级预防最有效剂量范围在75～150 mg/d。氯吡格雷作为抗血小板聚集药，能够抑制二磷酸腺苷（ADP）结合血小板受体以及继发的ADP 介导的糖蛋白复合物的活化起作用。本文观察双抗联合短期康复治疗急性脑梗死患者的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料诊断标准：符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的急性脑梗死相关标准。纳入标准：（1）发病7 d 内确诊患者；（2）稳定期患者；（3）对治疗药物耐受者；（4）患者和家属均知情同意；（5）年龄60～80岁。排除标准：（1）有药物和酒精依赖史者；（2）妊娠期、哺乳期患者；（3）活动性出血患者；（4）肢体功能严重障碍患者；（5）认知功能障碍患者。选取2018-01—2020-01 南充市中心医院治疗的急性脑梗死患者213 例，依据随机数表法分为对照组106 例和观察组107 例。对照组男51例，女55 例；年龄60～80（70.28±1.04）岁；发病时间1 ～7（4.18±0.37）d；梗死类型：基底节区急性脑梗死78例，脑桥梗死10例，中脑梗死3例，延髓梗死15例。观察组男50 例，女57 例；年龄60 ～80（70.74±1.06）岁；发病时间1 ～7（4.48 ± 0.31）d；梗死类型：基底节区急性脑梗死78 例，脑桥梗死11 例，中脑梗死5 例，延髓梗死13 例。2 组患者一般资料比较无显著差异（P＞0.05）。

1.2 方法对照组患者接受常规治疗，使用阿司匹林（德国拜耳公司，国药准字J20080078，规格100/片）单抗治疗，100 mg/次，1 次/d；连续治疗14 d。观察组患者接受双抗治疗，口服阿司匹林100 mg/次，1次/d；氯吡格雷（Sanofi Winthrop Industrie，国药准字J20080090）75 mg/次，1次/d，连续治疗14 d。

2组患者均接受短期康复治疗方案：患者生命体征稳定后积极进行短期康复治疗，指导患者摆放肢体，保持肩关节外展、外旋位、肘关节伸展，手指伸展，下肢保持髋关节内收、内旋，腕关节背伸展，踝关节背屈，肢体摆放动作需全天保持。桥式训练：取仰卧位，双膝屈曲，抬高臀部，并尽力保持。下床训练：患者下床后双脚并列，双手交叉，躯体前倾，抬高头部，目视前方，15 min/次，3 ～5 次/d，连续训练14 d。吞咽训练：口含冰块进行吞咽功能训练，前3 天5 min/次，3次/d，第4 ～14天，2次/d，3 min/次。

1.3 评价指标血液流变学：干预前和干预后抽取8 mL肘静脉血，离心处理后取上层血清，利用全自动生化分析仪检测全血黏度高切变值、血浆黏附、红细胞比积。凝血功能：干预前后抽肘静脉血，离心处理留下血清，使用全自动生化分析仪检测凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原水平。肢体功能：干预前后由专业人员参考Barthel 指数和简式Fugl-Meyer 评分法（Fugl-Meyer assessment，FMA）对患者的肢体运动能力进行评定，分数值越高，表示运动能力越好。并发症：统计2 组患者并发症发生情况。

1.4 统计学方法应用SPSS 23.00 软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）形式表示，采用t 检验，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血液流变学指标干预后2组患者全血黏度高切变值、血浆黏附、红细胞比积均较干预前降低（P＜0.05），观察组均显著低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者血液流变学比较 （±s）Table 1 Comparison of hemorheological indexes between groups （±s）

表1 2组患者血液流变学比较 （±s）Table 1 Comparison of hemorheological indexes between groups （±s）

注：与对照组比较，#P＜0.05，^P＜0.05，#P＜0.05

组别对照组n 106干预前干预后t值P值观察组107干预前干预后t值P值全血黏度高切变值（200 s-1）6.28±0.39 5.09±0.36 23.133＜0.001 6.21±0.33 4.26±0.31#30.413＜0.001血浆黏附1.96±0.21 1.71±0.26 7.210＜0.001 1.97±0.22 1.32±0.27^11.512＜0.001红细胞比积/%47.26±3.14 45.61±3.17 8.019＜0.001 47.31±3.18 41.62±3.14#^36.594＜0.001

2.2 2 组凝血功能比较干预后2 组患者凝血酶原时间、部分凝血活酶时间较干预前增加（P＜0.05），纤维蛋白原水平较干预前降低（P＜0.05），观察组患者部分凝血活酶时间、凝血酶原时间均较对照组高（P＜0.05），而纤维蛋白原水平较对照组低（P＜0.05）。见表2。

2.3 2组肢体功能评分比较2组患者Barthel指数、FMA 评分较干预前增加（P＜0.05），观察组患者Barthel 指数、FMA 评分高于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 2组患者并发症发生情况比较对照组患者并发症发生率较观察组高（P＜0.05），见表4。

表2 2组凝血功能比较 （±s）Table 2 Comparison of coagulation function between groups （±s）

表2 2组凝血功能比较 （±s）Table 2 Comparison of coagulation function between groups （±s）

注：与对照组比较，#P＜0.05，^P＜0.05，#^P＜0.05

组别对照组n 106干预前干预后t值P值观察组107干预前干预后t值P值凝血酶原时间（s）14.29±1.32 16.28±1.33 9.007＜0.001 14.24±1.39 18.17±1.37#21.228＜0.001部分凝血活酶时间（s）14.26±0.21 15.54±0.22 8.162＜0.001 14.23±0.28 17.62±0.23^30.611＜0.001纤维蛋白原（g/L）3.26±0.15 2.18±0.13 13.025＜0.001 3.21±0.17 1.26±0.14#^18.217＜0.001

表3 2组患者肢体功能评分比较 （分，±s）Table 3 Comparison of limb function scores between groups （scores，±s）

表3 2组患者肢体功能评分比较 （分，±s）Table 3 Comparison of limb function scores between groups （scores，±s）

注：与对照组比较，#P＜0.05，^P＜0.05

组别对照组n 106干预前干预后t值P值观察组107干预前干预后t值P值Barthel指数32.84±2.69 39.52±2.63 31.514＜0.001 52.81±2.61 62.47±2.67#40.169＜0.001 FMA评分28.48±3.21 30.57±2.27 7.123＜0.001 28.41±3.25 34.74±3.29^25.143＜0.001

表4 2组患者并发症发生率比较 ［n（%）］Table 4 Comparison of complications between groups ［n（%）］

3 讨论

脑梗死的诱发因素较多，情绪波动、不良作息和饮食习惯、吸烟和饮酒、动脉粥样硬化等导致血浆纤维蛋白原水平增加［9-12］，致血液呈高凝状态。脑梗死患者脑部血流量下降，诱导动脉粥样硬化，从而导致梗死。因此，降低机体血浆纤维蛋白原水平，改善血液高凝状态，促使血流动力学恢复正常尤为重要。阿司匹林作为常用抗血小板类药之一，可以与血小板环氧化酶相结合，聚集并释放血小板，发挥预防血栓形成的效果［13-15］。氯吡格雷作为新一代抗血小板药，能够大大增强血小板腺苷二磷酸受体作用，从而抑制血栓形成，促使前列环素分泌，从而降低纤维蛋白结合位点暴露，抑制血小板聚集［16-18］。目前联合使用阿司匹林、氯吡格雷治疗急性脑梗死较常见，其疗效获得临床认可。但单纯药物治疗急性脑梗死尚不能获得最佳效果，需配合必要的功能锻炼。短期康复训练模式是针对患者体能、疾病和治疗方案制定，具有较明确的针对性和功能性。急性脑梗死后康复训练主要是肢体功能训练，包括床上肢体功能和床下肢体功能训练，通过保持正确体位和积极锻炼改善患者肢体运动功能，辅助药物治疗。

本研究显示，观察组患者血液流变学优于对照组，全血黏度高切变值、血浆黏附、红细胞比积明显降低，其原因是阿司匹林和氯吡格雷能改善机体血液流变学，降低血液黏度，减少红细胞比积［19］，而短期康复训练能提升药物疗效，促使机体快速流动，有助于减少血栓形成。血小板聚集在动脉粥样硬化患者急性脑梗死事件发生和发展中起重要作用。血管受到外界的损伤后，其内皮自然屏障出现一定程度的损伤［20］，细胞受体部位的血小板暴露于纤维蛋白原和胶原后快速聚集，聚合的纤维蛋白单体形成纤维素。在黏连蛋白以及纤维素作用下，内膜表面聚集了大量的血小板，并释放血管收缩活性物质，血栓加速形成［21］，诱发血管收缩及血小板再生。阿司匹林是环氧化酶抑制剂的代表药物之一，能够阻断血小板聚集，减轻释放反应［22］。阿司匹林在体内起效较快，血药浓度达峰时间最长3 h，最短1 h，6 h 内血小板功能就会受到抑制，1周后血小板功能会被完全抑制，从而改善血液流变学［23-24］。氯吡格雷是抑制二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂的代表药之一，能特异性地将血小板受体和二磷酸腺苷的结合抑制，从而抑制血小板聚集，同时氯吡格雷对ADP 的作用是不可逆转的［25］。但与阿司匹林存在一定差异，氯吡格雷能够很好地抑制血小板ADP诱导的第Ⅰ相和Ⅱ相聚集作用，还可以对其进行解聚，能够结合红细胞膜，从而使红细胞溶解倾向下降，改变其变性的能力。

本研究观察组患者高凝状态明显改善，凝血功能较对照组好，凝血酶原时间、部分凝血活酶时间增加，纤维蛋白原水平降低，表明双抗治疗能有效抑制血小板聚集，激活纤溶系统，进而促使血栓溶解，改善血液高纤溶状态。观察组患者肢体功能更好，并发症更少，表明双抗联合短期康复治疗急性脑梗死，既能改善机体血液高凝状态，又能促使肢体功能恢复，减少并发症的发生。本研究中急性脑梗死患者使用双抗药物治疗后，阿司匹林口服后会被快速吸收，凝血功能得到显著改善。氯吡格雷进入人体后需要肝P450酶催化转化才能发挥抑制血小板聚集的效果，所以口服是最好的给药途径［26-29］，且发挥抗血小板的效应时间更长，故与阿司匹林联合使用可提升抗凝效果，促使肢体功能改善。

本研究尚有不足之处，首先，纳入研究样本量较小，结果可能存在偏倚；其次，用药随访时间较短，无法确定长期用药的安全性，尚需大样本更深入的研究。