血清胰岛素样生长因子-1 水平与脑梗死患者认知功能的相关性研究

康静文 张翠微 罗雯秋 曹立平 任 怡 吴 坚 李华杰

苏州大学附属第三医院 常州市第一人民医院，江苏 常州231000

认知障碍包括记忆、视觉空间功能和执行功能在内的功能受损，从轻度认知功能损害到痴呆。2016 年，据世界卫生组织（WHO）报告4 750 万人患有痴呆症，估计每年诊断出770万新病例，是2015年全球第七大死亡原因［1］。认知功能障碍发生的诱因是多样性的，高血糖、脑微血管疾病、严重低血糖和大血管疾病等均是其高危因素［2］。研究表明糖尿病将会使痴呆相关风险增加50%，致注意力受损，运动能力减退，执行功能和言语记忆力下降［3-4］。脑梗死患者中50%～75%可伴发认知障碍，脑梗死后1 a内是发生认知障碍的高风险时间窗［5］。随着人口老龄化现象加重，卒中发病率越来越高，脑梗死相关的认知功能障碍可能严重挑战未来卫生资源的需求。

IGF-1 是一种单链肽（7.5 kDa），参与全身的许多生理代谢过程，在生长、发育、寿命控制和衰老中发挥重要作用［6-7］。IGF-1可以旁分泌或自分泌的方式在几乎所有身体组织中产生，生理状态下IGF-1可以在中枢神经系统进行广泛的表达［6］。研究表明IGF-1 与缺血性脑卒中的发生风险有关，低循环的IGF-1 可能是肥胖和糖尿病患者缺血性脑卒中事件的一个特别重要的决定因素，血清IGF-1 水平可能成为缺血性疾病风险评估的重要标志物，特别是在2型糖尿病或中枢性肥胖的个体中［8］。另外，IGF-1可通过清除脑脊液的Aβ蛋白及抑制Tau蛋白的过度磷酸化、促进神经细胞的增殖分化、降低NO神经毒性、抑制钙稳态破坏、改善胰岛素抵抗等机制改善认知功能［9-11］。本课题探索脑梗死患者胰岛素样生长因子1与认知功能之间的关系，以期为脑梗死伴认知障碍患者的治疗方案提供一定的理论参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2019-11—2020-08 在苏州大学附属第三医院住院的脑梗死患者186例，其中脑梗死伴认知障碍患者95 例，脑梗死不伴认知障碍患者91例，男123例（66.1%），女63例（33.9%）；年龄50～85（67.72±8.50）岁。患者能接受认知功能（MoCA）测评，愿意提供相应的实验室检查指标，征得同意后签署知情同意书。

1.2 纳入标准（1）年龄50～85 岁；（2）经头颅MRI检查证实为脑梗死［12］；（3）能配合认知功能测试，无影响认知功能测试的严重视力、听力障碍及肢体活动障碍等情况；（4）无引起认知功能改变的其他疾病和病史，如中枢神经系统脱髓鞘疾病与变性疾病等，先天性痴呆和精神发育迟缓，颅内肿瘤、颅脑外伤和因其他疾病行开颅手术而影响认知功能；（5）患者精神正常，不存在酒精依赖及精神药物滥用。

1.3 方法收集一般资料，包括性别、年龄、受教育程度、糖尿病史、既往卒中史、既往手术史及精神病史。同时测量血压，并进行神经系统体格检查，排除其他神经系统疾病患者。所有入组患者于入院第2天05：30抽取空腹肘静脉血测定血糖、血脂、胰岛素、C肽、糖化血红蛋白、抗人胰岛素抗体、血清胰岛素样生长因子-1。所有实验室指标检查均在苏州大学附属第三医院检验科的标准化实验室完成。

1.4 认知功能测定对入组患者使用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）（北京版）进行评估，此量表分别从交替连线测试、视空间与执行功能（立方体、钟表）、命名、记忆、注意、句子复述和语言流畅性、抽象和延迟回忆等检查内容对认知功能进行评估。满分30 分，如果受教育年限≤12 a 则加1分，≥26 分属于正常。

1.5 统计学方法应用SPSS 23.0 软件包进行数据分析。变量资料经正态性和方差齐性检验，符合正态性分布且方差齐的变量资料采用t检验，反之采用非参数检验，分类资料采用χ2检验，MoCA 评分的相关影响因素用Spearman相关分析。确定脑梗死伴认知障碍的危险因素采用多元逐步Logistic 回归分析，并计算优势比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组人口统计学和基线资料比较脑梗死伴认知障碍组与脑梗死不伴认知障碍组相比，年龄、受教育程度、糖尿病史、既往卒中史、此次卒中病灶、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、抗人胰岛素抗体、血清IGF-1水平差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 血清IGF-1水平与MoCA评分的相关性脑梗死患者MoCA 评分与血清IGF-1 水平及其他危险因素经Spearman 相关分析显示，脑梗死患者的MoCA评分与年龄、糖尿病史、既往卒中史、此次卒中病灶、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素及抗人胰岛素抗体呈负相关（r值分别为 0.401、 0.433、 0.147、0.305、 0.237、 0.354、 0.236、 0.252，P＜0.05），与受教育年限及血清IGF-1 水平呈正相关（r值分别为0.146、0.631，P＜0.05）。见表2。

2.3 血清IGF-1水平与认知功能分组的相关性将表2中P＜0.05的变量作为自变量，脑梗死伴认知障碍组与脑梗死不伴认知障碍组的分组结果作为应变量，进行多元线性Logistic回归分析显示，血清IGF-1水平降低是脑梗死患者认知能力下降的独立危险因素之一（OR=1.058，95% CI 1.03～1.083，P＜0.05）。见表3。

3 讨论

IGF-1 是一种多肽类神经营养因子，与胰岛素同源，因此既具有胰岛素的降血糖作用，又具有神经营养因子的营养脑神经作用［13］。本研究提示糖尿病可能加重认知功能损伤，有轻度认知功能障碍（MCI）的2型糖尿病患者经历了多维的认知障碍，包括注意力、语言和执行功能［14］。空腹血糖及糖化血红蛋白作为反映人体血糖控制情况的常用指标，糖化血红蛋白和空腹血糖与认知功能评分存在负相关性。RYAN 等［15］研究也表明，高血糖可加重认知损害，血糖升高可以导致线粒体功能障碍及神经元凋亡，从而增加认知功能损害。2 型糖尿病主要通过胰岛素抵抗、氧化应激、线粒体功能障碍、β 细胞降解、神经细胞凋亡等机制增加认知功能损伤的风险［16］。本研究显示，脑梗死伴认知障碍患者血清胰岛素和抗人胰岛素抗体水平高于对照组，表明中老年人糖尿病引起的认知障碍可能主要由胰岛素抵抗引起［17］。近年研究表明，IGF-1具有改善胰岛素抵抗和高糖血症从而降低糖尿病认知功能障碍风险的作用［10］。首先，类似于胰岛素的中枢IGF-1 可以提高幼年动物的胰岛素敏感性［18］。在与年龄相关的胰岛素抵抗和IGF-1水平下降的模型中，中枢IGF-1具有独特的恢复全身胰岛素作用的能力［19-20］。其次，IGF-I 的类胰岛素作用对维持葡萄糖稳态具有重要贡献，循环胰岛素样生长因子-1（最重要的是游离胰岛素样生长因子-1）有助于在胰岛素抵抗增加的情况下维持血糖正常，主要通过影响葡萄糖的外周摄取起作用［21］。最后，尽管IGF-1 可能不会直接增加β 细胞复制，但IGF-1确实具有积极抗凋亡作用，高浓度的IGF-1可能会降低对胰岛β 细胞质量和功能恶化的敏感性。对具有选择性胰岛素受体底物2 和IGF-1 受体基因敲除动物的研究表明，IGF-1受体通过胰岛素受体底物2信号传导途径促进胰腺β细胞的发育和存活［22］。

表1 2组一般临床资料及检测指标比较Table 1 Comparison of general clinical data and detection indexes between the two groups

表2 各危险因素与MoCA评分的相关性Table 2 Correlation between risk factors and MoCA score

表3 脑梗死伴认知障碍组影响因素的Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors in cerebral infarction with cognitive impairment group

本研究提示，血清IGF-1 水平下降是脑梗死患者认知功能下降的一个独立危险因素。WESTWOOD等［23］也提出，较低的IGF-1 浓度与罹患阿尔茨海默病（AD）痴呆的风险较高相关。在另一项有关AD患者的近期研究中，IGF-1较低的受试者MMSE评分随时间的下降更为陡峭，而IGF-1 每降低1SD，受试者每年在MMSE 中又损失0.63 点，结论为基线血清IGF-1 较低与2 a 内AD 认知功能下降较快有关［24］，表明胰岛素和IGF-1 对Aβ11、12、13 的代谢和清除具有直接作用。CARRO等［25］研究表明，IGF-1对Aβ清除的作用是通过增强Aβ载体蛋白（白蛋白和运甲状腺素蛋白）通过脉络丛进入大脑所介导的。胰岛素和IGF-1 也可能影响神经纤维缠结的发展，这是AD 脑的另一个标志。在AD 中tau 过度磷酸化可能会削弱其微管稳定作用。实际上胰岛素和IGF-1在神经元培养物和体内可调节tau的磷酸化［26］。此外，胰岛素或IGF-1 信号的破坏增加了胰岛素受体底物-2 敲除小鼠的大脑中tau 磷酸化［19］。以上研究结果均表明，胰岛素和IGF-1可能在调节神经元中Tau蛋白的磷酸化和组装中起关键作用，提示胰岛素和IGF-1 对体内神经原纤维缠结病理有直接作用［27］。研究表明IGF-1 可促进神经细胞的增殖、分化和成熟，包括神经干细胞（NSC）、神经前体细胞（NPC）、有丝分裂后神经元和星形胶质细胞［28］，且应用IGF-1治疗可改变年轻和老年啮齿动物的海马兴奋性突触可塑性［29］。

本研究表明糖尿病可能导致脑梗死患者发生认知障碍的风险更高，而胰岛素抵抗可能是糖尿病导致认知障碍的机制之一。血清IGF-1水平降低是脑梗死患者认知能力下降的独立危险因素之一。本实验因限于苏州大学附属第三医院神经内科住院病人，样本采集量偏小，有待于进一步完善。